Молнупиравир: Перорално хапче за промяна на играта за лечение на COVID-19

Молнупиравир, нуклеозиден аналог на цитидин, лекарство, което е показало отлична перорална бионаличност и обещаващи резултати във Фаза 1 и Фаза 2 проучвания, може да се окаже вълшебен куршум, действащ като антивирусен агент срещу SARS-CoV2 при хора. Основните предимства на молнупиравир спрямо съществуващите инжекционни антивирусни лекарства са, че той може да се приема перорално и е доказал, че елиминира SARS-CoV2 вируса за 24 часа в предклинични проучвания при порове.

Пандемията от COVID-19 се оказва измамна и непредсказуема по целия свят. Докато страни като Обединеното кралство бавно отварят отново и облекчават блокирането с оглед на много намалената заболеваемост, съседната Франция е изправена пред трета вълна, а страни като Индия в момента са изправени пред най-тежката фаза на пандемия въпреки цялата подготовка и изграждане на капацитет в миналото една година. Въпреки че са изпробвани няколко терапевтични интервенции срещу COVID-19, като употребата на дексаметазон и употребата на антивирусни лекарства като фавиправир и ремдесивир за борба с болестта, все още се търси ефективно лечение с 239 антивирусни съединения в процес на разработка насочени към различни фази от жизнения цикъл на вируса¹. Освен това се тестват и други начини за предотвратяване на навлизането на вируса в клетките чрез намеса в свързването му с клетката гостоприемник. Това се прави или чрез разработване на протеини, които се свързват с вирусни шипове протеини, като по този начин предотвратяват взаимодействието му с ACE 2 рецептор върху клетката гостоприемник или развиващи се ACE 2 рецепторни примамки, които се свързват с шиповия протеин на вируса и инхибират навлизането му в гостоприемника.  

Няколко други лекарства са проектирани да се насочат към вирусни протеини, които се образуват, след като вирусът навлезе в клетката гостоприемник, поеме клетъчния механизъм и започне да произвежда свои собствени протеини, за да ги използва допълнително за репликация на генома и в крайна сметка да направи повече вирусни частици. От няколкото протеина, ключовата протеинова цел е РНК-зависимият RNA polymerase (RdRp), който копира РНК. Учените са използвали няколко нуклеозидни и нуклеотидни аналози, за да подмамят RdRp да ги включи във вирусната РНК, което в крайна сметка блокира RdRp и спира вирусната репликация. Използвани са няколко такива аналози като фавипиравир и триазавирин, и двата първоначално предназначени за борба с грипните вируси; рибавирин, използван за респираторен синцитиален вирус и хепатит С; галидесивир, за блокиране на репликацията на вирусите на Ебола, Зика и жълта треска; и ремдесивир, първоначално използван срещу вируса на Ебола. 

Въпреки че ваксинацията дава известна надежда под формата на намаляване на тежестта на заболяването при получаване на инфекция, тя все още не предотвратява разпространението на инфекцията. Хората все още могат да получат инфекция дори след ефективна имунизация, което е достатъчна причина за бързо търсене на антивирусни агенти¹, както широк спектър, така и специфични (точно както имаме арсенал от антибиотици срещу бактерии). Наскоро споменато е лекарството, наречено Molnupiravir, нуклеозиден аналог на цитидин, който може да се приема през устата и е доказано, че се бори с коронавирусна инфекция. Денисън и колеги съобщават, че молнупиравир намалява репликацията на множество коронавируси, включително SARS-CoV-2, при мишки². Доказано е, че намалява вирусната репликация 100,000 XNUMX пъти при мишки, проектирани да имат човешка белодробна тъкан³. В случай на порове, молнупиравир не само намалява симптомите, но и води до нулево предаване на вируса в рамките на 24 часа⁴. Авторите на това проучване твърдят, че това е първата демонстрация на лекарство, достъпно през устата, което бързо блокира предаването на SARS-CoV-2. От особено значение беше, че лечението с молнупиравир предотвратява предаването на вируса към нелекуваните директни контакти въпреки продължителната директна близост до източника и контактните животни. Този пълен блок може да помогне за предотвратяване на успешното разпространение на SARS-CoV-2 вирус. В други предклинични проучвания при хамстери, молнупиравир, в комбинация с фавипиравир, показа комбиниран ефект върху намаляване на вирусния товар, а не лечение с молнупиравир и фавипиравир самостоятелно⁵.  

Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за първи път при хора, предназначено да оцени безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на молнупиравир след перорално приложение при здрави доброволци при общо 130 субекта, показва, че молнупиравир се понася добре без значима нежелани събития^6,7. Въз основа на тези констатации е проведено проучване от фаза 2 при 202 нехоспитализирани пациенти и показа по-бързо намаляване на инфекциозния вирус сред индивиди с ранен Covid-19 лекувани с молнупиравир. Тези резултати са обещаващи и ако са подкрепени от допълнителни проучвания от фаза 2/3⁸ които са в ход и проучванията от фаза 3, които са получили одобрение, биха могли да имат важни последици за лечението и предотвратяването на предаването на вируса SARS-CoV-2, който продължава да се разпространява и развива в повечето страни по целия свят. Ако молнупиравир покаже обещаващи резултати в проучванията, споменати по-горе, това би гарантирало широкомащабни и ефективни производствени методи за производството му в големи количества. Последните проучвания на Jamison и колеги описват ензимен двуетапен процес без хроматография за получаване на молнупиравир от цитидин, като първата стъпка включва ензимно ацилиране, последвано от трансаминиране, за да се получи крайният лекарствен продукт⁹. Това ще бъде особено полезно при разширяване на лекарствения продукт за търговска употреба за разработване на рентабилен процес, за да се даде възможност за наличност на лекарства на достъпна цена за засегнатите страни, особено за развиващите се и слабо развитите страни. 

***

Препратки  

1. Служба Р., 2021. Призив към оръжието. Науката.  12 март 2021 г.: том. 371, брой 6534, стр. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Бионаличен широкоспектърен антивирусен препарат за орално приложение инхибира SARS-CoV-2 в клетъчни култури от епителни клетки на дихателните пътища и множество коронавируси при мишки. Наука Преводач Лекарство. 29 април 2020 г.: том. 12, брой 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE и др. SARS-CoV-2 инфекцията се лекува ефективно и предотвратява от EIDD-2801. природа 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Терапевтично прилаганият рибонуклеозиден аналог MK-4482/EIDD-2801 блокира предаването на SARS-CoV-2 при порове. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Комбинираното лечение с Molnupiravir и Favipiravir води до значително потенциране на ефикасността в модел на инфекция с хамстер SARS-CoV2 чрез повишена честота на мутации във вирусния геном. Предпечат. BioRxiv. Публикувано на 01 март 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Пейнтър В., Холман В., и др 2021. Човешка безопасност, поносимост и фармакокинетика на молнупиравир, нов широкоспектърен перорален антивирусен агент с активност срещу SARS-CoV-2. Антимикробни средства и химиотерапия. Публикувано онлайн на 19 април 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, първо при хора проучване, предназначено да оцени безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на EIDD-2801 след перорално приложение при здрави доброволци. Спонсор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04392219. Предлага се онлайн на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Посетен на 20 април 2021 г.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Фаза 2/3, рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо клинично проучване за оценка на ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на MK-4482 при нехоспитализирани възрастни с COVID-19. Спонсор: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04575597. Предлага се онлайн на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 , Достъп до 05 май 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., и др 2021. Напредък към широкомащабен синтез на молнупиравир (MK-4482, EIDD-2801) от цитидин. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Дата на публикуване: 8 април 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***