Ваксини срещу малария: ще повлияе ли новооткритата технология за ДНК ваксина върху бъдещия курс?

Разработването на ваксина срещу маларията е сред най-големите предизвикателства пред науката. Mosquirix^TM , a vaccine against malaria has recently been approved by WHO. Although the efficacy of this vaccine is about 37%, yet this is great step forward as this is first time any anti-malaria vaccine has seen the day. Among the other anti-malaria vaccine candidates, the ДНК vaccines using adenovirus as an expression vector, with possibility to provide for multiple malarial antigens seem to have great potential as the technology employed has recently proved its worthiness in the case of Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) vaccine against COVID-19.  

Ваксини срещу малария се оказаха предизвикателство поради сложната жизнена история на паразита, който показва различни етапи на развитие с в гостоприемника, експресия на голям брой различни протеини в различни етапи, сложно взаимодействие между паразитната биология и имунитета на гостоприемника, съчетано с липса на адекватни ресурси и липса на ефективно глобално сътрудничество поради разпространението на болестта в предимно страни от третия свят. 

Въпреки това, бяха направени няколко опита за генериране и разработване на ефективна ваксина срещу това ужасно заболяване. Всички те са класифицирани като прееритроцитни ваксини, тъй като включват спорозоитния протеин и са насочени към паразита, преди да влезе в чернодробните клетки. Първият разработен е радиационно-отслабен Plasmodium falciparum спорозоитна (PfSPZ) ваксина¹ което би осигурило защита срещу P. falciparum инфекция в малария- наивни възрастни. Това е разработено от GSK и Изследователския институт на армията Уолтър Рийд (WRAIR) в средата на 1970-те години на миналия век, но не е видяло бял свят, тъй като не е показана значителна ефикасност на ваксината. Неотдавнашните изпитвания фаза 2, които бяха проведени при 336 бебета на възраст 5-12 месеца, за да се определи безопасността, поносимостта, имуногенността и ефикасността на ваксината PfSPZ при кърмачета с високо предаване малария обстановка в западна Кения (NCT02687373)², също показа подобни резултати, че въпреки че има дозозависимо увеличение на отговорите на антителата на 6 месеца в групите с най-ниска и най-висока доза, Т-клетъчните отговори са неоткриваеми във всички дозови групи. Поради липсата на значителна ефикасност на ваксината, беше решено да не се прилага тази ваксина в тази възрастова група. 

Друга ваксина, разработена от GSK и WRAIR през 1984 г., е RTS,S ваксината, наречена Mosquirix^TM която е насочена към спорозоитния протеин и е първата ваксина, преминала през фаза 3 изпитване³ и първият, който ще бъде оценен в рутинни програми за имунизация в ендемични по малария райони. Резултатите от това проучване показват, че сред деца на възраст 5–17 месеца, които са получили 4 дози RTS,S ваксина, ефикасността срещу маларията е 36% за 4 години на проследяване. RTS,S съдържа R, което се отнася до централна повторителна област, единичен високо консервиран тандемен повторен тетрапептид NANP, T се отнася до епитопи на Т-лимфоцитите Th2R и Th3R. Комбинираният RT пептид е генетично слят с N-терминала на повърхностния антиген на хепатит В (HBsAg), "S" (повърхностната) област. След това този RTS се ко-експресира в дрождевите клетки, за да се получат вирусоподобни частици, показващи както спорозоитния протеин (R повторен регион с Т), така и S на тяхната повърхност. Втора „S“ част се изразява като некондензиран HBsAg, който спонтанно се слива с RTS компонента, откъдето идва и името RTS,S.  

Друга ваксина, която е разработена срещу малария е ДНК- Рекламна ваксина, която използва хора аденовирус за експресиране на спорозоитния протеин и антиген (антиген на апикалната мембрана 1)⁴. Изпитванията от фаза 2 са завършени с 82 участници във фаза 1-2 нерандомизирано отворено изпитване за оценка на безопасността, имуногенността и ефикасността на тази ваксина в Healthy Малария-Наивни възрастни в САЩ. Най-високият стерилен имунитет, постигнат срещу малария след имунизация с тази базирана на аденовирус субединична ваксина е 27%.  

В друго проучване човешкият аденовирус е променен на аденовирус на шимпанзета и друг антиген, TRAP (свързан с тромбоспондин адхезивен протеин) е слят със спорозоитния протеин и антигена на апикалната мембрана за подобряване на защитата⁵. Отговорът на ваксината в тази ваксина с три антигенни субединици е 25% в сравнение с –2% в двете ваксини под единици при сравнение.  

Горните проучвания показват, че използването на ДНК базираните на аденовируси ваксини с множество субединици могат да осигурят по-добра защита (както е споменато по-горе) и също както е случаят в проучването, показано с неотдавнашната ваксина Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 срещу COVID-19, която използва генно модифициран аденовирус като вектор за експресиране на пик протеин като антиген. Тази технология може да се използва за експресиране на множество протеинови цели, към които да се насочва малариен паразит, преди да инфектира чернодробните клетки. Настоящата одобрена ваксина на СЗО използва различна технология. Времето обаче ще покаже кога ще получим ефективна ваксина срещу малария, която може да се погрижи за бремето на болестта в африканските и южноазиатските страни, за да позволи на света да преодолее тази смъртоносна болест. 

*** 

Препратки:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Имунизация на човека срещу индуцирана от спорозит falciparum малария. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. и др. Безопасност, имуногенност и ефикасност на ваксината PfSPZ срещу малария при кърмачета в Западна Кения: двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 2. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01 ваксина (Mosquirix™): преглед. Човешки ваксини и имунотерапевтици. Том 16, 2020 г. – брой 3. Публикувано онлайн: 22 октомври 2019 г. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M. и др. 2013 г. ДНК Кодиране на ваксина срещу малария Prime/Adenovirus Boost P. falciparum CSP и AMA1 предизвикват стерилна защита, свързана с клетъчно-медииран имунитет. PLOS One. Публикувано: 14 февруари 2013 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi,S., et al 2021. Три-антиген Plasmodium falciparum ДНК prime—Adenovirus boost malaria vaccine regimen is superior to a two-antigen regimen and protects against controlled human malaria infection in healthy malaria-naïve adults. PLOS One. Published: September 8, 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***