LZTFL1: Идентифициран е високорисков ген на COVID-19, общ за южноазиатците

Експресията на LZTFL1 причинява високи нива на TMPRSS2, чрез инхибиране на ЕМТ (епителен мезенхимален преход), отговор на развитието, участващ в заздравяването на рани и възстановяването от заболяване. По подобен начин на TMPRSS2, LZTFL1 представлява потенциална лекарствена цел, която може да се използва за разработване на нови лекарства срещу COVID-19. 

Болестта COVID-19 причини хаос сред милиони хора по света, водеща до милиони смъртни случаи в световен мащаб и довеждайки икономиките на повечето страни до катастрофално спиране. Изследователските проучвания през последните 2 години доведоха до значителен напредък в разбирането на болестта, водещи до идентифициране на лекарствени цели за разработване на лек за COVID-19 и разработване на ефективни ваксини за предотвратяване на по-нататъшно разпространение на болестта. Все още сме далеч, за да разберем напълно болестта, причинена от SARS-CoV-2 и по-нататъшните проучвания са наложителни и продължават, за да имаме по-добро разбиране за познанията си за COVID-19. 

В изследователска статия, публикувана вчера в Nature Genetics, изследователите са идентифицирали гена LZTFL1 (транскрипционен фактор на левцинов цип като 1), който може да бъде замесен в причиняването на тежко заболяване COVID-19 при хора от южноазиатски произход. Това стана възможно чрез извършване на GWAS (изследвания за широки геномни асоциации), като се използват както изчислителни, така и мокри лабораторни експерименти и се идентифицира регион от човешка хромозома 3p21.31 като имащ най-силна връзка и придаващ чувствителност към инфекция с COVID-19¹. Генетичната вариация в гените, присъстващи в локуса 3p21.31, представлява двукратно повишен риск от дихателна недостатъчност от COVID-19². В допълнение, генетичните вариации в гените в този хромозомен локус се носят от повече от 60% от индивидите с южноазиатско потекло (SAS), в сравнение с 15% от групите с европейски произход (EUR). Това може да е една от причините да се обясни продължаващата висока чувствителност към инфекции и по-високата смъртност в тази популация в страни като Обединеното кралство^3,4. 

LZTFL1 е един такъв ген, свързан с локуса 3p21.31 и неговата необичайно висока експресия, причинена от взаимодействието на rs1773054 усилвателя с LZTFL1 промотора, има сериозни последици при заболяването COVID-19, което прави индивидите силно податливи и причинява заболяване с висока тежест. Повишената експресия на LZTF1 инхибира ЕМТ (епителен мезенхимален преход)⁵, път на развитие, който се активира от вирусен отговор и играе важна роля във вродения имунен отговор и при възстановяването от инфекция. Намалената експресия на LZTFL1 насърчава ЕМТ⁶ причинявайки пролиферация на епителни клетки за възстановяване на увредените тъкани, като по този начин се преодолява болестта. В контекста на вирусна инфекция SARS-CoV-2, ЕМТ също води до дерегулация на ACE2 рецептора и TMPRSS2 (тип 2 серинова мембранна протеаза), която инхибира навлизането на вируса в белодробните епителни клетки. Обратно, инхибирането на ЕМТ, причинено от повишени нива на LZTFL1, води до повишени нива на ACE2 и TMPRSS2, като по този начин насърчава навлизането на вируса и причинява тежко заболяване COVID-19. Необходими са допълнителни проучвания, за да се получи повече представа за ролята и взаимодействието на пътя на ЕМТ с LZTFL1 в контекста на причиняване на белодробно заболяване. 

Наскоро обсъдихме значението на TMPRSS2 като потенциална лекарствена цел и развитието на MM3122, нов кандидат за лекарство за лечение на COVID-19⁷. По-високата експресия на LZTFL1 също причинява високи нива на TMPRSS2, като инхибира ЕМТ⁸. По подобен начин на TMPRSS2, LZTFL1 също представлява потенциална лекарствена цел, която може да се използва за разработване на нови лекарства срещу COVID-19.  

*** 

Литература: 

1. Даунс, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Идентификация на LZTFL1 като кандидат ефекторен ген в рисков локус за COVID-19. Нат Жене (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Геномно асоциативно проучване на тежък COVID-19 с дихателна недостатъчност. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Етнически различия в смъртността от COVID-19 по време на първите две вълни на пандемията на коронавирус: общонационално кохортно проучване на 29 милиона възрастни в Англия. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Корекция на: COVID-19 в критичните грижи: епидемиология на първата епидемична вълна в Англия, Уелс и Северна Ирландия. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Основите на епително-мезенхимния преход. J. Clin. Инвестирам. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 потиска туморогенезата на белите дробове, като поддържа диференциацията на белодробните епителни клетки. Онкоген 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Сони Р. 2012. MM3122: Водещ кандидат за ново антивирусно лекарство за COVID-19. Научен европеец. Публикувано на 1 ноември 2021 г. Предлага се онлайн на адрес http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Тумор-супресивни функции на транскрипционния фактор на левцинов цип 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***