Различни (положителни и отрицателни) ефекти на никотина върху мозъка

Никотинът има широк спектър от неврофизиологични ефекти, не всички от които са отрицателни, въпреки популярното мнение за никотина като опростено вредно вещество. Никотинът има различни про-когнитивни ефекти и дори се използва в трансдермална терапия за подобряване на вниманието, паметта и психомоторната скорост при леко когнитивно увреждане¹. Освен това, агонисти на никотиновите рецептори се изследват за лечение на шизофрения и болест на Алцхаймер² което показва, че ефектите на молекулата са сложни, а не черно-бели, както е описано в медиите.

Никотин е стимулант на централната нервна система³ с положителни и отрицателни ефекти върху мозъка (преценката за положително и отрицателно, дефинирана от ефекти върху поведението, които се считат социално като продуктивни за благосъстоянието на индивидите, със субективни положителни ефекти, представляващи повишено благосъстояние на индивидите в обществото). Никотинът влияе върху сигнализирането на различни невротрансмитери в мозъка⁴, действащ предимно чрез никотиновите рецептори на невротрансмитера ацетилхолин⁵ и неговите пристрастяващи характеристики произтичат от стимулирането на освобождаването на допамин в nucleus accumbens⁶ в частта на мозъка, известна като базален преден мозък, който създава субективно преживяване на удоволствие (награда), позволявайки създаването на пристрастяващо поведение⁷ като верижното пушене.

Никотинът е агонист на никотиновите ацетилхолинови (nACh) рецептори, които са йонотропни (агонизмът предизвиква отваряне на определени йонни канали)⁸. Тази статия ще изключи рецепторите, открити в нервно-мускулните връзки. Ацетилхолинът агонизира и двата вида ацетилхолинови рецептори: никотинови и мускаринови рецептори, които са метаботропни (агонизмът предизвиква поредица от метаболитни стъпки)⁹. Силата и ефикасността на фармакологичните агенти върху рецепторите са многофакторни, включително афинитет на свързване, способност да предизвикват агонистичен ефект (като индуциране на генна транскрипция), ефект върху рецептора (някои агонисти могат да причинят понижаване на рецептора), дисоциация от рецептора и т.н.¹⁰. В случай на никотин, той обикновено се счита за поне умерено силен nACh рецепторен агонист¹¹, тъй като въпреки огромните разлики в химичната структура на никотина и ацетилхолина, и двете молекули съдържат регион с азотен катион (положително зареден азот) и друг акцептор на водородна връзка¹².

nACh рецепторът е изграден от 5 полипептидни субединици и мутации в субединиците на полипептидната верига, причиняващи ограничен агонизъм на nACh рецепторите, могат да причинят различни неврологични патологии като епилепсия, умствена изостаналост и когнитивни дефицити¹³. При болестта на Алцхаймер, nACh рецепторите се регулират надолу¹⁴, текущ пушачите са свързани с 60% намален риск от болестта на Паркинсон¹⁵, лекарства, повишаващи nACh агонизма в мозъка, се използват за лечение на болестта на Алцхаймер¹⁶ (в момента се разработват nACh агонисти за лечение на Алцхаймер¹⁷) и факта, че никотинът е усилвател на когнитивните функции при ниски до умерени дози¹⁸ подчертава значението на nACh рецепторния агонизъм за оптимална когнитивна функция.

Основните опасения за здравето при тютюнопушенето са рак и сърдечни заболявания¹⁹. Въпреки това, рисковете от тютюнопушенето не трябва да бъдат същите като рисковете от поглъщане на никотин без тютюн, като например чрез изпаряване на никотинова течност или дъвчене на никотинова дъвка. Сърдечно-съдовата токсичност от консумацията на никотин е значително по-ниска от тази при пушенето на цигари²⁰. Краткосрочната и дългосрочната употреба на никотин има тенденция да не ускорява отлагането на артериална плака²⁰ но все пак може да представлява риск поради вазоконстриктивните ефекти на никотина²⁰. Освен това е тествана генотоксичността (следователно канцерогенността) на никотина. Някои анализи, оценяващи генотоксичността на никотина, показват потенциална канцерогенност чрез хромозомни аберации и обмен на сестрински хроматиди при концентрации на никотин само 2 до 3 пъти по-високи от серумните концентрации на никотин при пушачи²¹. Въпреки това, проучване на ефектите на никотина върху човешките лимфоцити не показва никакъв ефект²¹ но това може да е аномално, като се има предвид намаляването на увреждането на ДНК, причинено от никотина, когато се инкубира съвместно с антагонист на nACh рецептор²¹ което предполага, че причиняването на оксидативен стрес от никотина може да зависи от активирането на самия nACh рецептор²¹.

Продължителната употреба на никотин може да причини десенсибилизация на nACh рецепторите²² тъй като ендогенният ацетилхолин може да се метаболизира от ензима ацетилхолинестераза, докато никотинът не може, следователно води до продължително свързване с рецепторите²². При мишки, изложени на никотин-съдържащи пари в продължение на 6 месеца, съдържанието на допамин във фронталния кортекс (FC) е значително повишено, докато съдържанието на допамин в стриатума (STR) е значително намалено²³. Няма значителен ефект върху концентрациите на серотонин²³. Глутаматът (възбуждащ невротрансмитер) е умерено повишен както в FC, така и в STR и GABA (инхибиторният невротрансмитер е умерено намален и в двете²³. Тъй като GABA инхибира освобождаването на допамин, докато глутаматът го засилва²³, значителното допаминергично активиране на мезолимбичния път²⁴ (свързани с награда и поведение²⁵) и освобождаващ ефект на никотина върху ендогенните опиоиди²⁶ може да обясни високата степен на пристрастяване към никотина и развитието на пристрастяващо поведение. И накрая, увеличаването на активирането на допамина и nACh рецептора може да обясни подобренията от никотина в двигателния отговор при тестове за фокусирано и продължително внимание и памет за разпознаване²⁷.

***

Литература:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Лечение с никотин на леко когнитивно увреждане. 6-месечно двойно-сляпо пилотно клинично изпитване. Неврология. 2012 януари 10 г.; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. и Gould TJ., 2002. Невронални никотинови ацетилхолинови рецептори: участие в болестта на Алцхаймер и шизофренията. Прегледи на поведенческата и когнитивната невронаука. Том: 1 брой: 1, страница(и): 5-20 Брой публикуван: 1 март 2002 г. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Интернет]. Bethesda (MD): Национална медицинска библиотека (САЩ), Национален център за биотехнологична информация; 2004-. Резюме на PubChem Съединение за CID 89594, Никотин; [цитирано 2021 май 8 г.]. Достъпен от: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Биологични аспекти на връзката между тютюнопушенето и депресията. Харв Рев Психиатрия. 2000 Sep;8(3):99-110. PMID: 10973935. Предлага се онлайн на адрес https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Фармакология на никотина: пристрастяване, болест, причинена от тютюнопушенето, и терапевтични средства. Годишен преглед на фармакологията и токсикологията, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Системният никотин стимулира освобождаването на допамин в nucleus accumbens: повторна оценка на ролята на N-метил-D-аспартатните рецептори във вентралната тегментална област. J Pharmacol Exp Ther. 2000 август; 294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Ди Киара, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D. (2004). Допамин и наркомания: връзката на nucleus accumbens черупка. Neuropharmacology, 47 доп 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Албакърки, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Никотинови ацетилхолинови рецептори при бозайници: от структура към функция. Физиологични прегледи, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Чанг и Нойман, 1980. Ацетилхолин рецептор. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Достъпно онлайн на адрес https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Посетен на 07 май 2021 г.   

10. Кели А Берг, Уилям П. Кларк, Осмисляне на фармакологията: обратен агонизъм и функционална селективност, Международен вестник за невропсихофармакология, Том 21, издание 10, октомври 2018, страници 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Фармакология на Rang & Dale, международно издание Rang, Humphrey P.; Дейл, Морийн М.; Ритър, Джеймс М.; Цвете, Род Дж.; Хендерсън, Греъм 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Дани JA (2015). Структура и функция на невронния никотинов ацетилхолин рецептор и отговор към никотина. Международен преглед по невробиология, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Никотинови ацетилхолинови рецепторни мутации. В: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA и др., редактори. Основните механизми на епилепсиите на Джаспър [Интернет]. 4-то издание. Bethesda (MD): Национален център за биотехнологична информация (САЩ); 2012 г. Предлага се от: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Уникален механизъм на действие на лекарствата за Алцхаймер върху мозъчните никотинови ацетилхолинови рецептори и NMDA рецептори. Науки за живота, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., и др 2020 г. Пушенето на тютюн и рискът от болестта на Паркинсон. 65-годишно проследяване на 30,000 94 британски лекари мъже. Неврология. том 20 бр. 2132 e2138e32371450. PubMed: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Болестта на Алцхаймер: Насочване към холинергичната система. Съвременна неврофармакология, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Разработване на никотинови агонисти за лечение на болестта на Алцхаймер. В: Giacobini E., Becker RE (eds) Болест на Алцхаймер. Напредък в терапията на болестта на Алцхаймер. Биркхойзер Бостън. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Валентин, Г., и Софуоглу, М. (2018). Когнитивни ефекти на никотина: скорошен напредък. Съвременна неврофармакология, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Здравни ефекти от пушенето на цигари. Предлага се онлайн на https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Посетен на 07 май 2021 г.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Сърдечно-съдова токсичност на никотина: последици за употребата на електронни цигари. Тенденции в сърдечно-съдовата медицина, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Санър, Т., и Гримсруд, ТК (2015). Никотин: канцерогенност и ефекти върху отговора на лечението на рак – преглед. Граници в онкологията, 5196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Дани JA (2015). Структура и функция на невронния никотинов ацетилхолин рецептор и отговор към никотина. Международен преглед по невробиология, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Аласмари Ф., Александър ЛЕК., и др 2019. Ефекти от хронично вдишване на пари от електронна цигара, съдържащи никотин, върху невротрансмитери във фронталния кортекс и стриатума на C57BL/6 мишки. Отпред. Pharmacol., 12 август 2019 г. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Кларк ПБ (1990). Активиране на мезолимбичен допамин – ключът към подсилването на никотина?. Симпозиум на фондация Ciba, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Мезолимбичен път. Предлага се онлайн на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Посетен на 07 май 2021 г.  

26. Hadjiconstantinou M. and Neff N., 2011. Никотин и ендогенни опиоиди: Неврохимични и фармакологични доказателства. Неврофармакология. Том 60, броеве 7–8, юни 2011 г., страници 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Ефект на никотина върху активирането на мозъка по време на изпълнение на задача за работна памет. Известия на Националната академия на науките, април 2001 г., 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***