2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Потенциално подходящо лекарство против COVID-19

2-дезокси -D- глюкоза (2-DG), глюкозен аналог, който инхибира гликолизата, наскоро получи разрешение за спешна употреба (EUA) в Индия за лечение на пациенти с COVID-19 с умерена до тежка форма. Молекулата е обстойно изследвана и използвана в клинични изпитвания заради своите противоракови свойства. В допълнение към употребата си като противораково средство, е доказано, че 2-DG има и противовъзпалителни свойства. Беше изказана хипотеза, че 2-DG може да се използва за лечение на тежко белодробно възпаление, причинено от вируса SARS CoV-2, въз основа на данни от PET сканиране за натрупването на 18FDG (радиотракер 2-DG аналог) във възпалените бели дробове на пациенти с COVID-19. Наскоро индийският регулатор издаде разрешение за спешна употреба въз основа на изпитване фаза 2 (данните не са публично достъпни). Използването на 2-DG има значителни последици по отношение на подобряването на достъпа до лекарства срещу COVID-19 за страни с ограничени ресурси, особено като се има предвид фактът, че е малко вероятно ваксините и антивирусните лекарства да бъдат налични поради високата цена и ограниченията в доставките за голяма част от световното население много скоро.

Молекулата на глюкозата е избрана от природата като основен източник на енергия за почти всички живи клетки от незапомнени времена и съдържа елементи, необходими за растежа и размножаването на клетките. Всички тези живи клетки се подлагат на глюкозен метаболизъм (гликолиза), който се засилва при заболявания като рак, вирусни инфекции, свързани с възрастта заболявания, невронни заболявания като епилепсия и други. Това прави уместен случай аналог на глюкоза, известен като 2-деокси-D-глюкоза (2-DG), да се използва като интерферираща молекула за блокиране на метаболизма на глюкозата.  

2-DG се използва от последните 6 десетилетия. Изследвания, проведени през годините 1958-60, показват, че 2-DG има инхибиторен ефект не само върху гликолизата ¹ и върху солидни и трансплантируеми тумори при мишки ² , но и благоприятен ефект върху пациенти с рак ^3. Оттогава са проведени множество изследвания с 2-DG за превенция на рак и образуване на тумори ^4-7 , включително множество клинични изпитвания. Молекулата 2-DG обаче не е видяла бял свят по отношение на това да стане одобрено лекарство от регулаторните органи.

2-DG не само инхибира гликолизата като аналог на глюкозата, но също така действа като аналог на манозата, като пречи на N-свързаното гликозилиране. Това води до неправилно сгънати протеини, водещи до стрес на ендоплазмения ретикулум. Това позволява 2-DG да се използва срещу ракови заболявания, растящи както при нормоксични, така и при хипоксични условия ^8. Освен това е доказано, че 2-DG индуцира автофагия и апоптоза в различни видове туморни клетки ^{9, 10.} 2-DG също играе роля в инхибирането на вирусната репликация в случай на херпесен вирус, свързан със саркома на Капоши (KSHV), като пречи на репликацията на генома и предотвратява производството на вириони ^7. По отношение на противораковата си роля е доказано, че 2-DG инхибира ангиогенезата, както и метастазите. Интересното е, че 2-DG играе важна роля в активирането на имунната система. Тъй като гликозилирането играе важна роля в разпознаването на антигените от имунната система и фактът, че 2-DG инхибира N-свързаното гликозилиране, той може да модулира антигенността на туморните клетки. Доказано е, че 2-DG усилва индуцирания от етопозид противотуморен отговор чрез увеличаване на набирането на CD8 цитотоксични Т-клетки в туморните места ^{11, 12.} 2-DG също така намалява оксидативния стрес, предизвикан от LPS, и капилярното увреждане в белите дробове, както и намаляването на възпалителните цитокини ^13. Проведени са редица клинични проучвания с използване на 2-DG като противораково средство самостоятелно и в комбинация с други лекарства, като безопасната доза е стеснена до 63 mg/kg. След тази доза са наблюдавани сърдечни странични ефекти, като например удължаване на QT интервала. Наблюдавано е, че непрекъснатата интравенозна инфузия дава по-добри резултати по отношение на ефикасността и по-малко странични ефекти в сравнение с 2-DG, прилаган перорално.

Свойството на 2-DG да инхибира гликолизата и впоследствие вирусната репликация, както е споменато по-горе, съчетано с факта, че имунните клетки (моноцити и макрофаги) в белите дробове стават силно гликолитични по време на заболяването COVID-19 ^{14, 15} , е използвано от няколко групи за борба с репликацията на SARS CoV-2 като адювант с нискодозова лъчетерапия ¹⁶ или 2-DG самостоятелно ^{17, 18.} 2-DG самостоятелно е използван в две клинични проучвания ^{17, 18} , спонсорирани от лабораториите на д-р Реди и INMAS, DRDO, Ню Делхи. 2-DG е избран за проучвания въз основа на неговия in vitro инхибиращ потенциал срещу SARS CoV-2. Едно от проучванията е фаза II, в която обща доза от 63 mg/kg/ден (45 mg/kg/ден сутрин и 18 mg/kg/ден вечер) е прилагана перорално в продължение на общо 28 дни на 110 субекта ¹⁷ . С помощта на радиоизотопно проследяване, 18FDG (флудеоксиглюкоза) с PET (позитронно-емисионна томография) показа натрупване на радиомаркиран 18FDG във възпалените бели дробове на пациенти, засегнати от COVID-19. Това може да се дължи на високата метаболитна активност, наблюдавана в белите дробове поради инфекцията със SARS CoV-2, а преференциалното натрупване на 2-DG може да доведе до инхибиране на гликолизата, което от своя страна може да доведе до инхибиране на вирусната репликация. Това проучване е завършено през септември 2020 г. Друго проучване фаза III започна през януари 2021 г., при което доза от 90 mg/kg/ден (45 mg/kg/ден сутрин и 45 mg/kg/ден вечер) ще се прилага перорално в продължение на общо 10 дни на 220 участници ^18. Очаква се това проучване да приключи до септември 2021 г.

Въпреки това, употребата на 2-DG е получила разрешение за спешна употреба за употреба при пациенти с умерена до тежка форма на COVID-19 от индийския регулатор. Ако клиничните изпитвания отговарят на минималните необходими нива на данни за безопасност и ефикасност, тогава 2-DG може да бъде одобрен като лекарство, използвано за пациенти с умерена до тежка форма на COVID-19. 

Може ли 2-DG, след като бъде одобрен като лекарство, да се превърне в заместител на антивирусните лекарства, които напоследък се използват за COVID-19 ? Може би ще стане или не, защото антивирусните лекарства са специфични за вируса, към който са насочени, с минимален ефект върху иначе здравите клетки. От друга страна, 2-DG може да има малък ефект върху здравите клетки поради начина си на действие. 2-DG обаче е по-рентабилен в сравнение с антивирусните лекарства. Това има значителни последици по отношение на подобряването на достъпа до лекарства срещу COVID-19 за страни с ограничени ресурси, особено като се има предвид фактът, че е малко вероятно ваксините и антивирусните лекарства да бъдат налични поради високите разходи и ограниченията в доставките за голяма част от световното население много скоро.

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Литература:  

1. Nirenberg MW и Hogg J F. Инхибиране на анаеробна гликолиза в Ehrlich асцитни туморни клетки от 2-дезокси-D-глюкоза. Cancer Res. 1958 юни;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Ефекти на аналозите на глюкозата (2-деокси-D-глюкоза, 2-деокси-D-галактоза) върху експериментални тумори. J. Natl. Рак Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J и Burk D. Определени метаболитни и фармакологични ефекти при пациенти с рак, получаващи инфузии на 2-деокси-D-глюкоза. J. Natl. Рак Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V и Menon M. Ефекти на 2-деокси-D-глюкоза върху гликолизата, кинетиката на пролиферация и радиационната реакция на човешки ракови клетки. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. физ. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Керн KA, Нортън JA. Инхибиране на установения растеж на фибросаркома на плъхове от глюкозния антагонист 2-деокси-D-глюкоза. Хирургия. 1987 август;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Ефекти на 2-дезоксиглюкоза върху чувствителни към лекарства и резистентни към лекарства клетки от рак на гърдата при хора: токсичност и магнитно-резонансни спектроскопски изследвания на метаболизма. Cancer Res. 1990 февруари 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ По-голямо инхибиране на клетъчния цикъл и цитотоксичност, индуцирани от 2-деокси-D-глюкоза в туморни клетки, третирани при хипоксични срещу аеробни условия. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Куртоглу М, Lampidis T J. Чудесата на 2-деокси-D-глюкоза. IUBMB Живот. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Оценка на 2-деокси-D-глюкоза като химиотерапевтично средство: механизъм на клетъчна смърт. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. При нормоксия 2-деокси-D-глюкозата предизвиква клетъчна смърт при избрани видове тумори не чрез инхибиране на гликолизата, а чрез намеса в N-свързаното гликозилиране. Mol. рак Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Комбинацията от инхибиране на гликолизата с химиотерапия води до противотуморен имунен отговор. Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Характеризиране на ефекта на 2-деокси-d-глюкоза (2-DG) върху имунната система  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-деокси-D-глюкоза-(2-DG) Предотвратява остро възпаление, предизвикано от патогени, и свързана с тях токсичност. Иновации в стареенето, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A и Azizi Z. Насочване към метаболизма на глюкозата за лечение на COVID-19. Sig Трансдукт Цел Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Кодо А., и др 2020. Повишените нива на глюкоза благоприятстват инфекцията със SARS-CoV-2 и отговора на моноцитите чрез ос, зависима от HIF-1α/гликолиза. Клетъчен метаболизъм. 32(3), БРОЙ 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Верма А и др. Комбинаторен подход на полифармакологичен адювант 2-деокси-D-глюкоза с ниска доза лъчева терапия за потушаване на цитокиновата буря при управлението на COVID-19. (2020 г.). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Регистър на клиничните изпитвания 2021. Проучване фаза II за оценка на безопасността и ефикасността на 2-деокси-D-глюкоза при пациенти с COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Предлага се онлайн на http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Регистър на клиничните изпитвания 2021. Рандомизирано клинично проучване с две терапевтични групи за оценка на ефективността и безопасността на проучваното лекарство 2-деокси-D-глюкоза със SOC в сравнение с SOC самостоятелно при лечение на пациенти с умерена до тежка форма на COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Предлага се онлайн на http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***