„Хипотеза на Брадикинин“ обяснява преувеличения възпалителен отговор при COVID-19

Нов механизъм за обяснение на различните несвързани симптоми на COVID-19 беше открит чрез използване на втория най-бърз суперкомпютър в света, известен като суперкомпютър Summit, в Националната лаборатория Oak Ridge в Тенеси. Проучването включва анализ на 2.5 милиарда генетични комбинации от 17 000 генетични проби и повече от 40 000 гена, за да се разбере по-добре катастрофалното действие, което COVID-19 оказва върху човешкото тяло. Отне почти седмица, за да се анализират тези генетични комбинации, и изследователите излязоха с нова теория, наречена брадикининова хипотеза ¹ , която не само обяснява някои от най-странните и разнообразни симптоми на COVID-19 , но и предлага потенциални лечения, много от които вече са одобрени от FDA.

Вирусът SARS-CoV-2, който причинява COVID-19, обикновено навлиза в тялото чрез свързване с ACE2 рецептори (налични в изобилие в клетките на носа). След това той заразява други органи на тялото, като черва, бъбреци и сърце, където присъстват ACE2 рецептори.

Анализите установиха, че SARS-CoV-2 причинява повишаване на нивата на ACE2, като същевременно намалява нивата на ACE в белодробните клетки2 ^. Нормалната функция на ACE2 в човешкото тяло е да понижава кръвното налягане и действа срещу друг ензим, известен като ACE (който има обратен ефект). Следователно, тялото трябва да балансира нивата на ACE и ACE2, за да поддържа нормално кръвно налягане. Увеличаването на нивата на ACE2 и намаляването на ACE причиняват повишаване на нивата на молекула, известна като брадикинин, в клетките (наричано „брадикининова буря“). Доказано е, че брадикининът предизвиква болка и кара кръвоносните съдове да се разширяват и да стават пропускливи, което може да доведе до подуване и възпаление на околната тъкан.

Неправилната регулация на брадикинин се контролира от по-голяма система, наречена ренин ангиотензин система (RAS), която контролира много аспекти на кръвоносната система и включва ензими ACE2 и ACE. Вирусът SARS-CoV-2 при инфекция подмамва клетките на тялото да увеличат ACE рецепторите, като по този начин увеличават ACE2 и инфекцията на повече клетки. Брадикининовите рецептори също са повторно чувствителни и тялото също спира ефективно да разгражда брадикинин поради намаляване на АСЕ, както е споменато по-горе. ACE обикновено е необходим за разграждането на брадикинин. 

В допълнение към брадикининовата буря, компютърните анализи установиха също, че производството на хиалуронова киселина се е увеличило, а ензимите, които я разграждат, са намалели значително. Това води до рязко покачване на хиалуроновата киселина, която абсорбира вода, за да образува хидрогел ^3. Изтичането на течност в белите дробове, причинено от брадикининовата буря, съчетано с излишък на хиалуронова киселина, води до предотвратяване на оптималното усвояване на кислород и освобождаването на въглероден диоксид в белите дробове на тежко засегнати пациенти с COVID-19 . Това обяснява защо вентилаторите са се доказали като неефективни при такива пациенти, тъй като независимо от нивото на кислород, което се осигурява, белите дробове не са в състояние да го консумират поради наличието на хидрогел в белите дробове, което в крайна сметка води до задушаване и смърт при пациентите.

Хипотезата за брадикинин може също да обясни сърдечно-съдовите и неврологичните ефекти, наблюдавани при пациенти с COVID-19 . Брадикининовите бури могат да доведат до аритмии и ниско кръвно налягане, които често се наблюдават при пациенти с Covid-19. Повишените нива на брадикинин могат също да доведат до разрушаване на кръвно-мозъчната бариера, причинявайки възпаление и увреждане на мозъка.

Определен клас съединения, известни като АСЕ инхибитори, имат подобен ефект върху RAS системата като COVID-19, като повишават нивата на брадикинин . Изглежда, че SARS-CoV-2 действа по подобен начин като АСЕ инхибиторите. Двата класически симптома на Covid-19, суха кашлица и умора, също са причинени от АСЕ инхибитори. Освен това, АСЕ инхибиторите причиняват и загуба на вкус и обоняние, наблюдавана и при пациенти с COVID-19.

Ако се вярва на хипотезата за бардикинин, тогава вече има одобрени от FDA лекарства, които могат да понижат нивата на брадикинин и следователно да осигурят облекчение от COVID-19. Тези лекарства включват даназол, станозолол и екалантид, които могат да намалят производството на брадикинин и потенциално биха могли да спрат брадикининовата буря. Проучването също така посочва употребата на витамин D като лекарство, тъй като той участва в RAS системата, тъй като намалява нивата на съединение, известно като REN. Това би могло да спре смъртоносните брадикининови бури. Витамин D вече е замесен в COVID-19, както е описано по-рано4, ^където недостатъчният витамин D причинява тежки симптоми на COVID-19. Други лекарства, които могат да бъдат използвани, са тези, които намаляват нивата на хиалуронова киселина, например химекромон, който може да се използва за спиране на образуването на хидрогелове в белите дробове.

Въпреки че това проучване описва хипотезата, която обяснява почти всички симптоми на COVID-19 досега и предоставя унифицирана теория, която може да бъде тествана с помощта на наличните лекарства, истинското доказателство за пудинга ще дойде от тестване на наличните лекарства самостоятелно или в комбинация в добре проектирани клинични изпитвания за изготвяне на режим на лечение, който би довел до възможно излекуване на COVID-19. 

*** 

Източници 

1. Гарвин MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM et al. Механистичен модел и терапевтични интервенции за COVID-19, включващи RAS-медиирана брадикининова буря. eLife 2020;9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Джоу P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W et al. Избухване на пневмония, свързано с нов коронавирус с вероятен произход от прилепи. Природа 2020. 579: 270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. Хиалуронова киселина (хиалуронан): преглед. Veterinarní Медицина (2008 г.). 53:397–411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-ВЕТМЕД 

4. Сони Р., 2020 г. Недостатъчността на витамин D (VDI) води до тежки симптоми на COVID-19. Научен европеец. Предлага се онлайн на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Достъпен на 4^th Септември 2020. 

***