РЕКЛАМА

Могат ли Molnupiravir на Merck и Paxlovid на Pfizer, двете нови антивирусни лекарства срещу COVID-19, да ускорят края на пандемията?

Covid-19Могат ли Molnupiravir на Merck и Paxlovid на Pfizer, двете нови антивирусни лекарства срещу COVID-19, да ускорят края на пандемията?

Молнупиравир, първото перорално лекарство в света (одобрено от MHRA, Обединеното кралство) срещу COVID-19, заедно с предстоящи лекарства като Paxlovid и продължително ваксиниране, поражда надежди, че пандемията от COVID-19 може да приключи скоро, като върне живота към нормалното. Молнупиравир (Lagevrio) е широкоспектърно лекарство, ефективно срещу множество коронавируси, включително ЛОС (варианти на безпокойство) поради механизма му на действие. Основните предимства на тези перорални лекарства са, че намаляват разходите за интензивни грижи за хоспитализация (тъй като могат да се приемат перорално в нехоспитализация), като по този начин намаляват тежестта върху здравната система и ресурси, спират клиничната прогресия на заболяването до тежест, ако приемани навреме (в рамките на пет дни от началото на заболяването) и предотвратяване на смъртни случаи и са ефективни срещу голямо разнообразие от коронавируси, включително ЛОС. 

Пандемията COVID-19 отне живота на над 5 милиона от март 2020 г., с над 252 милиона случая по целия свят и понесе безпрецедентна финансова и икономическа тежест.  

Въвеждането на спешно разрешаване на ваксини, съчетано със свръхмасивна ваксинация, значително намали смъртността до около 10% от това, което се наблюдава по време на времената преди ваксинацията. Въпреки това пандемията изглежда не е близо до края, както е видно от данните, посочени в таблица I.  

Таблица I. Текущо състояние на смъртността спрямо броя на новите случаи на COVID-19 в сравнение с ваксинираното население 

 Брой смъртни случаи на ден (средно за 7 дни)
  
Брой нови случаи на ден (средно за 7 дни) 
 
Процент на хората, които са получили поне една доза ваксини Процент на хората, които са получили две дози ваксини. 
 
UK  200 42,000 74.8 68.3 
САЩ 1100 75,000 67.9 58.6 
България 171 3,700 22.9 
свят  7500 500,000 51.6  40.5  
(Източник: Световен светомер; информация ориентировъчна към 11 ноември 2021 г.). 

Всъщност няколко държави в момента изглежда са в агония на трета вълна. Случаите на COVID-19 в Европа започнаха да достигат рекордни нива, което превръща региона в епицентър на пандемията. През последните няколко седмици Европа и Централна Азия станаха свидетели на увеличение съответно с 6% и 12% в броя на случаите на COVID-19. През последния месец регионът се сблъска с над 55% увеличение на новите случаи на COVID-19, което представлява 59% от всички случаи в световен мащаб и 48% от съобщените смъртни случаи.1 Ситуацията в страните от Централна и Източна Европа като Румъния, България, Украйна и др. е допълнително усложнена поради ниския прием на ваксинации в сравнение със Западна Европа.  

Положението в САЩ далеч не е задоволително. В Китай има съобщения в медиите за ограждане на Пекин като предпазна мярка срещу огнища в няколко провинции в страната. Независимо от постигнатото ниво на ваксинация, ако тези настоящи тенденции са някаква индикация, изглежда няма никаква гаранция, че останалите региони на света няма да видят ситуация, подобна на това, което виждаме в Европа и Централна Азия в момента, в близко обозримо бъдеще. 

С този фон, последните съобщения за обнадеждаващите резултати от клиничните изпитвания на двете нови антивирусни хапчета (Merck's Molnupiravir и Pfizer's Paxlovid) срещу COVID-19 и последвалото бързо одобрение на Molnupiravir в Обединеното кралство придобиват значение като нова перорална втора линия на защита (след ваксинация) за наскоро диагностицирани случаи срещу прогресиране на симптомите на заболяването, като по този начин се предотвратяват изискванията за хоспитализация или дори смърт.  

Актуални подходи за справяне с пандемията  

Коронавирусите показват забележително високи нива на грешки по време на репликация (поради липса на корекция на нуклеазна активност на техните полимерази), които остават некоригирани и се натрупват, за да действат като източник на вариации. Повече предаване, повече грешки при репликация и повече натрупващи се мутации в генома, което води до еволюция на нови варианти. Следователно социалните ограничения за ограничаване на предаването са важни за предотвратяване на нови случаи, както и за предотвратяване на еволюцията на нови варианти. Досега ваксинацията показва голямо обещание за предотвратяване на симптомите на заболяването и прогресията до тежест, изискваща хоспитализация. В страни с висок процент на ваксиниране, например Обединеното кралство, смъртността намалява до около 10% от това, което е наблюдавано по време на по-ранни вълни. Въпреки това, голям брой хора се нуждаят от хоспитализация.  

За леки до тежки случаи са изпробвани различни подходи. Умерено тежките случаи изискват кислородна подкрепа, докато тежките случаи изискват интубация с интензивно лечение. Установено е, че дексаметазонът е най-рентабилен при тежки случаи на хоспитализация. Антивирусният ремдесивир изглежда е ефективен, но скъп и следователно е малко вероятно да бъде рентабилно лечение за COVID-192.  

Таблица II. Класификация на лекарствата за COVID-19 въз основа на механизма на действие

Лекарствени групи3 ефективно срещу
SARS-CoV-2 
Механизъм на действие  
Наркотици/кандидати  
1.Агенти, насочени към протеини
или РНК на вируса   
1.1 Инхибиране на навлизането на вируса в човешката клетка 
Реконвалесцентна плазма, Моноклонални антитела,
Нанотела, мини протеини, човешки разтворим ACE-2, камостат, дутастерид, проксалутамид, бромхексин, тоферин 
 1.2 Инхибиране на вирусни протеази лопинавир/ритонавир,  PF-07321332, 
PF-07304814, GC376 
 1.3 Инхибиране на вирусна РНК  Ремдесивир, Фавипиравир, Молнупиравир,
AT-527, Меримеподиб, PTC299 
2.Агенти, които пречат на протеини или биологични
процеси в хоста, че
подкрепят вируса 
2.1 Инхибиране на протеини гостоприемници, поддържащи вирусаПлитидепсин, флувоксамин, ивермектин 
 2.2 Подкрепа за естествения имунитет на домакина  интерфероните  

Антивирусните лекарства за COVID-19 попадат в три групи (вижте точка № 1 в таблица II по-горе). Първата група се състои от лекарства като Umifenovir (понастоящем се използва за лечение на грип в Русия и Китай) инхибира навлизането на вируса в човешките клетки, докато втората група се състои от вирусни РНК инхибитори като Remdesivir, Favipiravir и Molnupiravir действат като конкурентен нуклеозиден аналог на причиняват множество несмислени мутации (РНК мутагенеза), като по този начин пречат на вирусната репликация. Третата група е от вирусни протеазни инхибитори като лопинавир/ритонавир, PF-07321332 и PF-07304814, които блокират вирусния протеазен ензим, като по този начин не позволяват на вирусите да създават нови вируси, като по този начин намаляват вирусния товар.  

Въпреки няколко предишни епизода на грипни епидемии и две скорошни огнища на коронавирус (избухване от 2003 г. в Китай, дължащо се на SARS-CoV и огнище на MERS от 2012 г.), само едно антивирусно лекарство (Ремдесивир) е видяло светлината на деня и може да бъде от помощ при настоящата пандемия, въпреки че първоначално е разработена за лечение на хепатит С и ебола. Remdesivir беше полезен при лечението на пациенти с COVID-19 с тежки симптоми в болнични условия, но е много скъп и следователно не предоставя достъпно рентабилно лечение. 

Нуждата на часа са лекарства, които биха могли да спрат клиничната прогресия на новите случаи на COVID-19 от липса на симптоми до лека до умерена или тежка, като по този начин се сведе до минимум необходимостта от хоспитализация и предотвратяване на смъртни случаи, свързани с COVID.  

Молнупиравир и PF-07321332, двете антивирусни лекарства са обещаващи за спиране на клиничната прогресия на асимптоматични или леки случаи  

Коронавирусите използват РНК-зависима РНК полимераза (RdRp) за репликация и транскрипция на своя РНК геном, което прави RdRp важна цел за антивирусните лекарства срещу коронавируси4.  

Молнупиравир, инхибитор на вирусната РНК полимераза, конкурентен нуклеозиден аналог във вирусната РНК-зависима РНК полимераза, причиняващ множество несмислени мутации, индуцира РНК мутагенеза. Той увеличава честотата на мутациите на вирусна РНК и нарушава репликацията на SARS-CoV-2. Той инхибира вирусната репликация чрез механизъм, известен като „летална мутагенеза“. Молнупиравир нарушава верността на репликацията на генома на SARS-CoV-2 и предотвратява разпространението на вируса, като насърчава натрупването на грешки в процес, наречен „катастрофа на грешката“ 4,5.  

Молнупиравир, разработен от Ridgeback therapeutics и MSD (Merck) като търговско наименование Lagevrio, е пролекарство на ß-D-N4-хидроксицитидин и е доказано, че намалява репликацията на вируса 100,000 XNUMX пъти при мишки, проектирани да имат човешка белодробна тъкан6. В случай на порове, молнупиравир не само намалява симптомите, но и води до нулево предаване на вируса в рамките на 24 часа6. Молнупиравир се понася добре без значими нежелани реакции в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано, първо при човека проучване, предназначено да оцени безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на лекарството след перорално приложение при здрави доброволци в общо от 130 субекта7,8. Във фаза 2/3 клиничните изпитвания е установено, че Lagevrio е ефективен за намаляване на риска от хоспитализация или смърт при рискови нехоспитализирани възрастни с лек до умерен COVID-19 с 50%9. По този начин Lagevrio е първото одобрено в света антивирусно лекарство, което може да се приема орално, а не интравенозно. Това е важно, тъй като може да се прилага в извънболнична обстановка, преди COVID-19 да е напреднал в тежък стадий. Трябва да се приема възможно най-скоро след положителен тест за COVID-19 и в рамките на пет дни от появата на симптомите. Въпреки това, тя не може да се разглежда като заместител на ваксинацията, следователно ваксинирането трябва да продължи. 

Paxlovid (PF-07321332) от друга страна, действа чрез инхибиране на вирусната протеаза SARS-CoV-2-3CL протеаза, ензим, който коронавирусът трябва да се репликира. Използва се самостоятелно или в комбинация с ниска доза ритонавир.  

Ритонавир е инхибитор на HIV протеаза, обикновено се прилага с други протеазни инхибитори като част от високоактивна антиретровирусна терапия за HIV, тъй като инхибира чернодробния метаболизъм на партньорското лекарство.  

Въз основа на междинен анализ на фаза 2/3 EPIC-HR (Оценка на инхибирането на протеазата за COVID-19 при пациенти с висок риск)10 рандомизирано, двойно-сляпо проучване на нехоспитализирани възрастни пациенти с COVID-19, които са изложени на висок риск от прогресиране до тежко заболяване, Paxlovid показва 89% намаление на риска от хоспитализация или смърт, свързана с COVID-19 в сравнение с плацебо при пациенти лекувани в рамките на три дни след появата на симптомите. Нежеланите реакции, свързани с Paxlovid, са сравними с тези на плацебо и са много леки по интензитет. 

Друго предимство на Paxlovid е, че той демонстрира мощна антивирусна in vitro активност срещу циркулиращи опасни варианти (ЛОС), както и други известни коронавируси. Следователно Paxlovid има потенциал да се използва като терапевтично средство за множество видове коронавирусни инфекции.  

Не след дълго ще видим одобрението на Paxlovid, както и на терапевтичен агент в борбата срещу COVID-19. 

Докато Molnupiravir е нуклеозиден аналог, който пречи на репликацията на вирусна РНК, Paxlovid е инхибитор на 3CL протеазата, ензим, необходим за репликацията на коронавирус. 

Основните въпроси, повдигнати и за двете перорални антивирусни лекарства, ще се въртят около тяхната ефективност, безопасност, дали ще работят срещу съществуващите и предстоящите варианти, развитието на резистентност към тези лекарства и тяхната достъпност за по-бедните страни11. Докато и Molnupiravir, и Paxlovid се справят добре с отговорите на първите три въпроса, ще бъде важно да се анализират хора, които не отговарят на нито едно от лекарствата, за да се изключи вирусна резистентност, както и да се наблюдават хора със слаба имунна система и им се прилагат тези лекарства за лечение на COVID-19. Освен вирусната резистентност, достъпността на тези лекарства за страните от Третия свят ще представлява сериозна заплаха за намаляване на пандемията, тъй като тези страни може да не са в състояние да си позволят същото, например лечението с Molnupiravir струва 700 USD на пациент, докато това на Paxlovid остава за да бъде видян, но може да бъде в същия парк за топки. Друго предизвикателство би могло по-богатите и заможни страни да започнат да трупат дози за собственото си население, което затруднява достъпа за всички. Дори ако някой направи лекарството (молнупиравир) достъпно за по-бедните страни, те може да нямат диагностичния капацитет за лечение на пациенти с молнупиравир в началото на тяхното заболяване, когато лечението може да бъде най-ефективно12

Независимо от това, изглежда, че тези две нови антивирусни лекарства имат огромен потенциал за лечение на COVID-19 и могат да помогнат за ускоряване на края на пандемията скоро, оставяйки COVID-19 като ендемично заболяване с незначителни ефекти. 

***

Литература:  

  1. СЗО Европа 2021. Изявление – Актуализация за COVID-19: Европа и Централна Азия отново в епицентъра на пандемията. Публикувано на 4 ноември 2021 г. Предлага се онлайн тук  
  1. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Лечение на умерен до тежък респираторен COVID-19: анализ на разходите и полезността. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 
  1. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Антивирусно лечение на COVID-19: Актуализация. Turk J Med Sci. 2021 август 15 г. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  
  1. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Механизъм на индуцирана от молнупиравир мутагенеза на SARS-CoV-2. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Публикувано: 11 август 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 
  1. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: кодиране на катастрофа. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Публикувано: 13 септември 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 
  1. Сони Р. 2021. Молнупиравир: Перорално хапче, променящо играта за лечение на COVID-19. Научен европеец. Публикувано на 5 май 2021 г. Предлага се онлайн на https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  
  1. Painter W., Holman W., et al 2021. Човешка безопасност, поносимост и фармакокинетика на Molnupiravir, ново широкоспектърно орално антивирусно средство с активност срещу SARS-CoV-2. Антимикробни средства и химиотерапия. Публикувано онлайн на 19 април 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, първо при хора проучване, предназначено да оцени безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на EIDD-2801 след перорално приложение при здрави доброволци. Спонсор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04392219. Предлага се онлайн на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Посетен на 20 април 2021 г. 
  1. Правителството на Обединеното кралство 2021. Съобщение за пресата – Първият орален антивирусен препарат за COVID-19, Lagevrio (молнупиравир), одобрен от MHRA. Публикувано на 4 ноември 2021 г. Предлага се онлайн на адрес https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   
  1. Pfizer 2021. Новини – Новият кандидат за орално антивирусно лечение на Pfizer COVID-19 намали риска от хоспитализация или смърт с 89% при междинен анализ на фаза 2/3 проучване EPIC-HR. Публикувано на 05 ноември 2021 г. Предлага се онлайн тук 
  1. Ледфорд Х., 2021 г. Антивирусни хапчета за COVID: какво учените все още искат да знаят. Обяснение на Nature News. Публикувано на 10 ноември 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 
  1. Willyard C., 2021. Как антивирусното хапче молнупиравир се изстреля напред в лов на лекарства за COVID. Новини от природата. Публикувано на 08 октомври 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

*** 

Абонирай се за нашия бюлетин

Да се ​​актуализира с всички най-нови новини, оферти и специални съобщения.

- Реклама -

Най-популярни статии

Нова превръзка от нановлакна за ефективно заздравяване на рани

Последните проучвания разработиха нови превръзки за рани, които ускоряват...

COVID-19: Изпитанията на „неутрализиращи антитела“ започват в Обединеното кралство

University College London Hospitals (UCLH) обяви неутрализиращи антитела...

Варианти на коронавирус: какво знаем досега

Коронавирусите са РНК вируси, принадлежащи към семейство coronaviridae. Тези вируси показват забележително високо...
- Реклама -
99,772Феновекато
69,708последователиСледвай ни
6,319последователиСледвай ни
31АбонатиЗапиши се