Бъдещето на ваксините срещу COVID-19, базирани на аденовирус (като Oxford AstraZeneca) в светлината на скорошно откритие за причината за редките странични ефекти на кръвен съсирек

Три аденовируса, използвани като вектори за производство на ваксини срещу COVID-19, се свързват с тромбоцитен фактор 4 (PF4), протеин, замесен в патогенезата на нарушенията на съсирването. 

Adenovirus based COVID-19 vaccines such as Oxford/AstraZeneca’s ChAdOx1 use the weakened and genetically modified version of common cold вирус adenovirus (a DNA virus) as vector for expression of viral protein of novel coronavirus nCoV-2019 in the human body. The expressed viral protein in turn act as antigen for development of active immunity. The adenovirus used is replication incompetent meaning it cannot replicate in human body but as vector it provides an opportunity for translation of incorporated gene encoding Spike protein (S) of novel коронавирус¹. Other vectors such as human аденовирус type 26 (HAdV-D26; used for Janssen COVID vaccine), and human аденовирус type 5 (HAdV-C5) have also been used to generate vaccines against SARS-CoV-2. 

Ваксината Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) беше установена за ефективна при клинични изпитвания и получи одобрение от регулаторните органи в няколко страни (получи одобрение от MHRA в Обединеното кралство на 30 декември 2020 г.). За разлика от другата ваксина срещу COVID-19 (иРНК ваксина), налична по това време, се смяташе, че тя има относително предимство по отношение на съхранение и логистика. Скоро тя се превърна в основната ваксина в борбата с пандемията в световен мащаб и допринесе значително за защитата на хората по света срещу COVID-19.  

Въпреки това, възможна връзка между ваксината COVID-19 на AstraZeneca и кръвния съсирек беше подозирана, когато бяха докладвани около 37 случая на редки случаи на кръвни съсиреци (от повече от 17 милиона ваксинирани хора) в ЕС и Великобритания. В светлината на този възможен страничен ефект впоследствие бяха препоръчани иРНК ваксините на Pfizer или Moderna² for use in those under 30. But how rare clotting disorders such as thrombocytopenia syndrome (TTS), a condition resembling heparin-induced thrombocytopenia (HIT) seen in people administered with AstraZeneca COVID-19 vaccine which uses the ChAdOx1 (chimpanzee аденовирус Y25) vector is caused and the underlying mechanism involved, remained unclear.  

A recent study published in Science Advances by Alexander T. Baker et al. demonstrates that the three аденовируси used as vectors to produce SARS-CoV-2 vaccines, bind to platelet factor 4 (PF4), a protein implicated in the pathogenesis of HIT as well as TTS. 

Using a technique known as SPR (Surface Plasmon Resonance), it was shown that PF4 binds not only with pure vector preparations of these vectors, but also with vaccines derived from these vectors, with similar affinity. This interaction is due to the presence of strong electropositive surface potential in PF4 which helps in binding to the overall strong electronegative potential on the adenoviral vectors. In case of administration of the ChAdOx1 covid vaccine, the vaccine injected into the muscle may leak into the bloodstream, leading to formation of ChAdOx1/PF4 complex as described above. In rare cases, the body recognizes this complex as foreign вирус and triggers formation of PF4 antibodies. The release of PF4 antibodies further leads to aggregation of PF4, thereby forming blood clots, lead to further complications and in certain cases, death of the patient. This has so far resulted in 73 deaths out of the nearly 50 million vaccine doses of AstraZeneca vaccine that have been given in the UK. 

Наблюдаваният TTS ефект е по-забележим след първата доза ваксина, а не втората доза, което предполага, че анти-P4 антителата може да не са дълготрайни. Комплексът ChAdOx-1/PF4 се инхибира от наличието на хепарин, който играе ключова роля в HIT. Хепаринът се свързва с множество копия на протеина P4 и образува агрегати с анти-P4 антитела, които стимулират активирането на тромбоцитите и в крайна сметка водят до кръвни съсиреци.  

These rare life-threatening events suggest that there is a need to engineer carrier вируси in such a manner, so as to avoid any interactions with cellular proteins that can lead to SARs (Severe Adverse Reactions), thereby leading to death of the patient. Furthermore, one can look at alternative strategies to design vaccines based on protein sub-units rather than DNA. 

*** 

Източници:  

1. Ваксината Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) е намерена за ефективна и одобрена. Научен европеец. Публикувано на 30 декември 2020 г. Достъпно на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Възможна връзка между ваксината срещу COVID-19 на AstraZeneca и кръвните съсиреци: Под 30-те години да се приложи иРНК ваксината на Pfizer или Moderna. Научен европеец. Публикувано на 7 април 2021 г. Достъпно на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Бейкър AT, и др 2021. ChAdOx1 взаимодейства с CAR и PF4 с последици за тромбоза със синдром на тромбоцитопения. Научни постижения. Том 7, брой 49. Публикувано на 1 декември 2021 г. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
***