Бъдещето на ваксините срещу COVID-19, базирани на аденовирус (като Oxford AstraZeneca) в светлината на скорошно откритие за причината за редките странични ефекти на кръвен съсирек

Три аденовируса, използвани като вектори за производство на ваксини срещу COVID-19, се свързват с тромбоцитен фактор 4 (PF4), протеин, замесен в патогенезата на нарушенията на съсирването. 

Базиран на аденовирус COVID-19 ваксини като ChAdOx1 на Oxford/AstraZeneca използват отслабената и генетично модифицирана версия на обикновена настинка вирус аденовирус (ДНК вирус) като вектор за експресия на вирусен протеин на новия коронавирус nCoV-2019 в човешкото тяло. Експресираният вирусен протеин от своя страна действа като антиген за развитие на активен имунитет. Използваният аденовирус е некомпетентен за репликация, което означава, че не може да се репликира в човешкото тяло, но като вектор той предоставя възможност за транслация на вграден ген, кодиращ Спайк протеин (S) на нов коронавирус¹. Други вектори като човешки аденовирус тип 26 (HAdV-D26; използван за ваксина срещу COVID на Janssen) и човек аденовирус тип 5 (HAdV-C5) също са използвани за генериране ваксини срещу SARS-CoV-2. 

Ваксината Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) беше установена за ефективна при клинични изпитвания и получи одобрение от регулаторните органи в няколко страни (получи одобрение от MHRA в Обединеното кралство на 30 декември 2020 г.). За разлика от другата ваксина срещу COVID-19 (иРНК ваксина), налична по това време, се смяташе, че тя има относително предимство по отношение на съхранение и логистика. Скоро тя се превърна в основната ваксина в борбата с пандемията в световен мащаб и допринесе значително за защитата на хората по света срещу COVID-19.  

Въпреки това възможна връзка между ваксината срещу COVID-19 на AstraZeneca и кръвния съсирек беше подозирана, когато бяха докладвани около 37 случая на редки случаи на кръвни съсиреци (от повече от 17 милиона ваксинирани души) в ЕС и Великобритания. В светлината на този възможен страничен ефект, впоследствие иРНК на Pfizer или Moderna Ваксини бяха препоръчани² за употреба при хора под 30 години. Но колко редки са нарушенията на съсирването като синдром на тромбоцитопения (TTS), състояние, наподобяващо индуцирана от хепарин тромбоцитопения (HIT), наблюдавано при хора, на които е приложена ваксина срещу COVID-19 на AstraZeneca, която използва ChAdOx1 (шимпанзе аденовирус Y25) е причинен вектор и основният включен механизъм остава неясен.  

Скорошно проучване, публикувано в Science Advances от Alexander T. Baker et al. показва, че трите аденовируси използвани като вектори за производство на SARS-CoV-2 ваксини, се свързват с тромбоцитен фактор 4 (PF4), протеин, замесен в патогенезата на HIT, както и на TTS. 

С помощта на техника, известна като SPR (повърхностен плазмонен резонанс), беше показано, че PF4 се свързва не само с чисти векторни препарати от тези вектори, но и с ваксини получени от тези вектори, с подобен афинитет. Това взаимодействие се дължи на наличието на силен електроположителен повърхностен потенциал в PF4, който помага за свързването с общия силен електроотрицателен потенциал на аденовирусните вектори. В случай на приложение на ChAdOx1 covid ваксина, ваксината, инжектирана в мускула, може да изтече в кръвния поток, което води до образуване на ChAdOx1/PF4 комплекс, както е описано по-горе. В редки случаи тялото разпознава този комплекс като чужд вирус и задейства образуването на PF4 антитела. Освобождаването на PF4 антитела допълнително води до агрегация на PF4, като по този начин се образуват кръвни съсиреци, което води до допълнителни усложнения и в някои случаи до смърт на пациента. Досега това е довело до 73 смъртни случая от близо 50 милиона дози ваксина на AstraZeneca, които са били поставени в Обединеното кралство. 

Наблюдаваният TTS ефект е по-забележим след първата доза ваксина, а не втората доза, което предполага, че анти-P4 антителата може да не са дълготрайни. Комплексът ChAdOx-1/PF4 се инхибира от наличието на хепарин, който играе ключова роля в HIT. Хепаринът се свързва с множество копия на протеина P4 и образува агрегати с анти-P4 антитела, които стимулират активирането на тромбоцитите и в крайна сметка водят до кръвни съсиреци.  

Тези редки животозастрашаващи събития предполагат, че е необходимо да се проектира носител вируси по такъв начин, че да се избегнат всякакви взаимодействия с клетъчни протеини, които могат да доведат до SAR (тежки нежелани реакции), като по този начин водят до смърт на пациента. Освен това можете да разгледате алтернативни стратегии за проектиране ваксини на базата на протеинови субединици, а не на ДНК. 

*** 

Източници:  

1. Ваксината Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) е намерена за ефективна и одобрена. Научен европеец. Публикувано на 30 декември 2020 г. Достъпно на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Възможна връзка между ваксината срещу COVID-19 на AstraZeneca и кръвните съсиреци: Под 30-те години да се приложи иРНК ваксината на Pfizer или Moderna. Научен европеец. Публикувано на 7 април 2021 г. Достъпно на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Бейкър AT, и др 2021. ChAdOx1 взаимодейства с CAR и PF4 с последици за тромбоза със синдром на тромбоцитопения. Научни постижения. Том 7, брой 49. Публикувано на 1 декември 2021 г. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
***