микроРНК: Ново разбиране на механизма на действие при вирусни инфекции и неговото значение

МикроРНК или накратко miRNAs (да не се бърка с иРНК или информационна РНК) бяха открити през 1993 г. и бяха подробно изследвани през последните две десетилетия или около това за ролята им в регулирането на генната експресия. miRNAs се експресират по различен начин в различни телесни клетки и тъкани. Последните изследвания на учените от Университета на Кралицата в Белфаст разкриха механистичната роля на miRNAs в регулирането на имунната система, когато клетките на тялото са предизвикани от вируси. Тези открития ще доведат до по-добро разбиране на болестта и тяхното използване като цели за ново терапевтично развитие.  

МикроРНК или miRNA придобиха популярност през последните две десетилетия заради ролята си в пост-транскрипционните процеси като диференциация, метаболитна хомеостаза, пролиферация и апоптоза ^(1-5) . miRNA са малки едноверижни РНК последователности, които не кодират никакви протеини. Те са получени от по-големи прекурсори, които са двуверижни РНК . Биогенезата на miRNA започва в ядрото на клетката и включва генериране на първични miRNA транскрипти от РНК полимераза II, последвано от подрязване на първичния транскрипт, за да се освободи пре-миРНК фибата от ензимен комплекс. След това първичната miRNA се експортира в цитоплазмата, където се въздейства от DICER (протеинов комплекс, който допълнително разцепва пре-миРНК), като по този начин се произвежда зрялата едноверижна miRNA. Зрялата miRNA се интегрира като част от РНК индуцирания заглушителен комплекс (RISC) и индуцира пост-транскрипционно генно заглушаване чрез закрепване на RISC към комплементарните региони, намиращи се в 3' нетранслираните региони (UTR), в целевите mRNA.

Историята започва през 1993 г. с откриването на miRNA в C. elegans от Лий и неговите колеги ⁽⁶⁾ . Наблюдавано е, че протеинът LIN-14 е потиснат от друг транскрибиран ген, наречен lin-4, и това понижаване е необходимо за развитието на ларвите в C. elegans при преминаване от стадий L1 към L2. Транскрибираният lin-4 води до понижаване на експресията на LIN-14 чрез комплементарно свързване с 3'UTR областта на lin-4 mRNA , с малки промени в нивата на mRNA на lin-4. Първоначално се смяташе, че това явление е изключително и специфично за C. elegans, до около 2000 г., когато те са открити и в други животински видове ⁽⁷⁾ . Оттогава има потоп от научни статии, описващи откриването и съществуването на miRNA както в растенията, така и в животните. Досега са открити над 25 000 miRNA и за мнозина точната роля, която играят в биологията на организма, все още остава неясна.

miRNA упражняват своите ефекти чрез пост-транскрипционно потискане на mRNA, като се свързват с комплементарни места в 3' UTR на mRNA, която контролират. Силната комплементарност насочва mRNA към разграждане, докато слабата комплементарност не причинява промени в нивата на mRNA, но причинява инхибиране на транслацията. Въпреки че основната роля на miRNA е в транскрипционната репресия, те действат и като активатори в редки случаи ⁽⁸⁾ . miRNA играят незаменима роля в развитието на организма, като регулират гените и генните продукти от ембрионалното състояние до развитието на органи и органни системи ^(9-11) . В допълнение към ролята си в поддържането на клетъчната хомеостаза, miRNA са замесени и в различни заболявания като рак ( miRNA действат както като активатори, така и като репресори на гени), невродегенеративни разстройства и сърдечно-съдови заболявания. Разбирането и изясняването на тяхната роля при различни заболявания може да доведе до откриване на нови биомаркери със съпътстващи нови терапевтични подходи за превенция на заболяванията. miRNA също играят критична роля в развитието и патогенезата на инфекции, причинени от микроорганизми като бактерии и вируси, като регулират гените на имунната система, за да се осигури ефективен отговор на заболяването. В случай на вирусни инфекции, интерферони тип I (IFN алфа и IFN бета) се освобождават като антивирусни цитокини, което от своя страна модулира имунната система, за да се осигури боен отговор ⁽¹² ). Производството на интерферони е строго регулирано както на ниво транскрипция, така и на ниво транслация и играе ключова роля в определянето на антивирусния отговор от гостоприемника. Вирусите обаче са еволюирали достатъчно, за да заблудят клетките на гостоприемника и да потиснат този имунен отговор, предоставяйки предимство на вируса за неговата репликация и по този начин влошавайки симптомите на заболяването ^{(12, 13)} . Строгият контрол на взаимодействието между производството на IFN от гостоприемника при вирусна инфекция и неговото потискане от заразяващия вирус определя степента и продължителността на заболяването, причинено от въпросния вирус. Въпреки че транскрипционният контрол на производството на IFN и свързаните с него IFN стимулирани гени (ISG) е добре установен ⁽¹⁴⁾ , механизмът на транслационен контрол все още остава неясен ⁽¹⁵⁾.

Неотдавнашно проучване на изследователи от университета Макгил, Канада, и университета Куинс, Белфаст, предоставя механистично разбиране на транслационния контрол на производството на IFN , което подчертава ролята на 4EHP протеина в потискането на производството на IFN-бета и участието на miRNA, miR-34a. 4EHP понижава производството на IFN чрез модулиране на индуцираното от miR-34a транслационно заглушаване на Ifnb1 mRNA. Инфекцията с РНК вируси и индуцирането на IFN бета повишават нивата на miR-34a miRNA, задействайки регулаторна верига с отрицателна обратна връзка, която потиска експресията на IFN бета чрез 4EHP ⁽¹⁶⁾ . Това проучване е от голямо значение след настоящата пандемия, причинена от COVID-19 (инфекция, причинена от РНК вирус), тъй като ще помогне за по-нататъшното разбиране на заболяването и ще доведе до нови начини за справяне с инфекцията чрез модулиране на нивата на miR-34a miRNA, използвайки дизайнерски активатори/инхибитори и тестването им в клинични изпитвания за ефектите им върху IFN отговора. Има съобщения за клинични изпитвания, използващи терапия с IFN бета ⁽¹⁷⁾ , и това проучване ще помогне за разкриването на молекулярните механизми, като подчертае ролята на miRNA в присъщата регулация на транслационния механизъм на гостоприемника за поддържане на хомеостатична среда.

Бъдещи изследвания и изследвания върху такива и други известни и нововъзникващи miRNA , съчетани с интегрирането на тези открития с геномни, транскриптомни и/или протеомни данни, не само ще подобрят нашето механистично разбиране за клетъчните взаимодействия и заболявания, но и ще доведат до нови терапии, базирани на miRNA, чрез използване на miRNA като актимири (използвайки miRNA като активатори за заместване на miRNA , които са били мутирали или заличени) и антагомири (използвайки miRNA като антагонисти, където има анормална повишена регулация на въпросната mRNA) за разпространени и нововъзникващи заболявания при хора и животни.

*** 

Източници  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. МикроРНК: малки молекули, големи ефекти, Текущо мнение при трансплантацията на органи: февруари 2021 г. – том 26 – брой 1 – стр. 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Амброс В. Функциите на животинските микроРНК. природата. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Бартел ДП. МикроРНК: геномика, биогенеза, механизъм и функция. клетка. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD и Lund AH МикроРНК и рак. Молекулярна онкология. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: история, биогенеза и тяхната развиваща се роля в развитието и болестите на животните. Ветеринар Патол. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Розалинд С. Лий, Ронда Л. Файнбаум, Виктор Амброс. Хетерохроничният ген lin-4 на C. elegans кодира малки РНК с антисенс комплементарност към lin-14, клетка, том 75, брой 5,1993, 843, страници 854-0092, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Паскуинели А., Рейнхарт Б., Слак Ф. и др. Запазване на последователността и времевата експресия на нека-7 хетерохронна регулаторна РНК. природа 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y и Steitz JA. Преминаване от репресия към активиране: МикроРНК могат да регулират нагоре транслацията. Наука  21 декември 2007 г.: кн. 318, брой 5858, стр.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA и др. Dicer е от съществено значение за развитието на мишката. Nat Genet. 2003 г.; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Разнообразните функции на микро-РНК в развитието и болестите на животните. Dev Cell. 2006 г.; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM и др. Произвеждащият микроРНК ензим Dicer1 е от съществено значение за развитието на зебра. Nat Genet. 2003 г.; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251

12. Haller O, Kochs G и Weber F. Веригата за отговор на интерферон: Индукция и потискане от патогенни вируси. вирусология. Том 344, брой 1, 2006 г., страници 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Интерферони тип I при инфекциозни заболявания. Nat Rev Immunol. 2015 февруари;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Апостолу, Е., и Танос, Д. (2008). Вирусната инфекция индуцира NF-kappa-B-зависими междухромозомни асоциации, медииращи експресия на моноалелен IFN-b ген. Килия 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Саван, Р. (2014). Посттранскрипционна регулация на интерфероните и техните сигнални пътища. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. микроРНК-медииран транслационен контрол на антивирусния имунитет чрез свързващия протеин 4EHP. Молекулярна клетка 81, 1–14 2021 г. Публикувано: 12 февруари 2021 г. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Интерферон-β за лечение на COVID-19: По-ефективно подкожно приложение. Научен европеец. Публикувано на 12 февруари 2021 г. Предлага се онлайн на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Посетен на 14 февруари 2021 г.  

***