микроРНК: Ново разбиране на механизма на действие при вирусни инфекции и неговото значение

МикроРНК или накратко miRNAs (да не се бърка с иРНК или информационна РНК) бяха открити през 1993 г. и бяха подробно изследвани през последните две десетилетия или около това за ролята им в регулирането на генната експресия. miRNAs се експресират по различен начин в различни телесни клетки и тъкани. Последните изследвания на учените от Университета на Кралицата в Белфаст разкриха механистичната роля на miRNAs в регулирането на имунната система, когато клетките на тялото са предизвикани от вируси. Тези открития ще доведат до по-добро разбиране на болестта и тяхното използване като цели за ново терапевтично развитие.  

МикроРНК или miRNAs придобиха популярност през последните две десетилетия заради ролята си в пост-транскрипционните процеси като диференциация, метаболитна хомеостаза, пролиферация и апоптоза ^(1-5). miRNAs са малки едноверижни РНК последователности, които не кодират никакви протеини. Те са получени от по-големи прекурсори, които са двуверижни РНК. Биогенезата на miRNA започва в ядрото на клетката и включва генериране на първични транскрипти на miRNA от РНК полимераза II, последвано от подрязване на първичния транскрипт, за да освободи пре-miRNA фиби от ензимен комплекс. След това първичната miRNA се изнася в цитоплазмата, където се въздейства върху DICER (протеинов комплекс, който допълнително разцепва pre-miRNA), като по този начин произвежда зряла едноверижна miRNA. Зрялата miRNA се интегрира като част от индуцирания от РНК комплекс за заглушаване (RISC) и индуцира пост-транскрипционно генно заглушаване чрез закрепване на RISC към комплементарните региони, открити в 3' нетранслирани региони (UTRs), в целевите иРНК. 

Историята започва през 1993 г. с откриването на miRNAs в C.elegans от Лий и неговите колеги ⁽⁶⁾. Наблюдавано е, че протеинът LIN-14 е регулиран надолу от друг транскрибиран ген, наречен lin-4 и това понижение е необходимо за развитието на ларвите в C.elegans при преминаване от етап L1 към L2. Транскрибираният lin-4 доведе до понижаване на експресията на LIN-14 чрез комплементарно свързване към 3'UTR областта на lin-4 mRNA, с малки промени в нивата на mRNA на lin-4. Първоначално се смяташе, че това явление е изключително и специфично за C. elegans, до около 2000 г., когато са открити в други животински видове ⁽⁷⁾. Оттогава има потоп от изследователски статии, описващи откриването и съществуването на miRNAs както в растенията, така и в животните. Над 25000 XNUMX miRNAs са открити досега и за много от тях точната роля, която играят в биологията на организма, все още остава неуловима. 

миРНК упражняват своите ефекти чрез пост-транскрипционно потискане на иРНК чрез свързване към комплементарни места в 3' UTRs на иРНК, която контролират. Силната комплементарност насочва иРНК за разграждане, докато слабата комплементарност не причинява никакви промени в нивата на иРНК, но причинява инхибиране на транслацията. Въпреки че основната роля на miRNA е в транскрипционната репресия, те също действат като активатори в редки случаи ⁽⁸⁾. miRNAs играят незаменима роля в развитието на организма, като регулират гените и генните продукти направо от ембрионалното състояние до развитието на органи и системи от органи ^(9-11). В допълнение към ролята им в поддържането на клетъчната хомеостаза, miRNAs също са замесени в различни заболявания като рак (miRNAs, действащи едновременно като активатори и репресори на гени), невродегенеративни разстройства и сърдечно-съдови заболявания. Разбирането и изясняването на тяхната роля при различни заболявания може да доведе до откриване на нови биомаркери със съпътстващи нови терапевтични подходи за превенция на заболяванията. miRNAs също играят критична роля в развитието и патогенезата на инфекции, причинени от микроорганизми като бактерии и вируси, като регулират гените на имунната система, за да установят ефективен отговор на болестта. В случай на вирусни инфекции интерфероните от тип I (IFN алфа и IFN бета) се освобождават като антивирусни цитокини, които от своя страна модулират имунната система, за да предизвикат боен отговор ⁽¹²). Производството на интерферони е строго регулирано както на нивото на транскрипция, така и на транслация и играе основна роля при определянето на антивирусния отговор от страна на гостоприемника. Въпреки това, вирусите са еволюирали достатъчно, за да измамят клетките гостоприемници да потискат този имунен отговор, осигурявайки предимство на вируса за неговата репликация и по този начин влошавайки симптомите на заболяването ^{(12, 13)}. Строгият контрол на взаимодействието между производството на IFN от гостоприемника при вирусна инфекция и неговото потискане от инфектиращия вирус определя степента и продължителността на заболяването, причинено от въпросния вирус. Въпреки че транскрипционният контрол на производството на IFN и свързаните с IFN стимулирани гени (ISGs) е добре установен ⁽¹⁴⁾, механизмът на транслационен контрол все още остава неуловим ⁽¹⁵⁾. 

Скорошното проучване на изследователи от университета Макгил, Канада и Университет Куинс, Белфаст предоставя механистично разбиране на транслационния контрол на IFN производство, което подчертава ролята на 4EHP протеина в потискането на производството на IFN-бета и участието на miRNA, miR-34a. 4EHP намалява производството на IFN чрез модулиране на индуцираното от miR-34a транслационно заглушаване на Ifnb1 иРНК. Инфекцията с РНК вируси и индукцията на IFN бета повишават нивата на miR-34a miRNA, задействайки регулаторна верига с отрицателна обратна връзка, която потиска експресията на IFN бета чрез 4EHP ⁽¹⁶⁾. Това проучване е от голямо значение в резултат на настоящата пандемия, причинена Covid-19 (инфекция, причинена от РНК вирус), тъй като това ще помогне за по-нататъшното разбиране на болестта и ще доведе до нови начини за справяне с инфекцията чрез модулиране на нивата на miR-34a miRNA с помощта на дизайнерски активатори/инхибитори и тестването им в клинични изпитвания за неговите ефекти върху IFN отговора. Има съобщения за клинични изпитвания, използващи IFN бета терапия ⁽¹⁷⁾ и това проучване ще помогне за разкриването на молекулярните механизми, като подчертае ролята на miRNA в вътрешното регулиране на транслационните машини на гостоприемника за поддържане на хомеостатична среда. 

Бъдещи изследвания и изследвания на такива и други известни и нововъзникващи miRNA, съчетани с интегриране на тези открития с геномни, транскриптомни и/или протеомични данни, не само ще подобрят нашето механистично разбиране за клетъчните взаимодействия и болести, но също така ще доведат до нова miRNA базирани терапии чрез използване на miRNA като актимири (използващи miRNAs като активатори за заместване на miRNAs, които са мутирали или изтрити) и антагомири (използващи miRNAs като антагонисти, където има необичайно повишаване на регулацията на споменатата mRNA) за преобладаващи и нововъзникващи заболявания при хора и животни.  

*** 

Препратки  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. МикроРНК: малки молекули, големи ефекти, Текущо мнение при трансплантацията на органи: февруари 2021 г. – том 26 – брой 1 – стр. 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Амброс В. Функциите на животинските микроРНК. природата. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Бартел ДП. МикроРНК: геномика, биогенеза, механизъм и функция. клетка. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD и Lund AH МикроРНК и рак. Молекулярна онкология. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: история, биогенеза и тяхната развиваща се роля в развитието и болестите на животните. Ветеринар Патол. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Розалинд С. Лий, Ронда Л. Файнбаум, Виктор Амброс. Хетерохроничният ген lin-4 на C. elegans кодира малки РНК с антисенс комплементарност към lin-14, клетка, том 75, брой 5,1993, 843, страници 854-0092, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Паскуинели А., Рейнхарт Б., Слак Ф. и др. Запазване на последователността и времевата експресия на нека-7 хетерохронна регулаторна РНК. природа 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y и Steitz JA. Преминаване от репресия към активиране: МикроРНК могат да регулират нагоре транслацията. наука  21 декември 2007 г.: кн. 318, брой 5858, стр.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA и др. Dicer е от съществено значение за развитието на мишката. Nat Genet. 2003 г.; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Разнообразните функции на микро-РНК в развитието и болестите на животните. Dev Cell. 2006 г.; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM и др. Произвеждащият микроРНК ензим Dicer1 е от съществено значение за развитието на зебра. Nat Genet. 2003 г.; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O, Kochs G и Weber F. Веригата за отговор на интерферон: Индукция и потискане от патогенни вируси. вирусология. Том 344, брой 1, 2006 г., страници 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Интерферони тип I при инфекциозни заболявания. Nat Rev Immunol. 2015 февруари;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Апостолу, Е., и Танос, Д. (2008). Вирусната инфекция индуцира NF-kappa-B-зависими междухромозомни асоциации, медииращи експресия на моноалелен IFN-b ген. Килия 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Саван, Р. (2014). Посттранскрипционна регулация на интерфероните и техните сигнални пътища. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. микроРНК-медииран транслационен контрол на антивирусния имунитет чрез свързващия протеин 4EHP. Молекулярна клетка 81, 1–14 2021 г. Публикувано: 12 февруари 2021 г. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Интерферон-β за лечение на COVID-19: По-ефективно подкожно приложение. Научен европеец. Публикувано на 12 февруари 2021 г. Предлага се онлайн на http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Посетен на 14 февруари 2021 г.  

***