От началото на пандемията се появиха няколко нови щама на вируса. Нови варианти бяха съобщени още през февруари 2020 г. Настоящият вариант, който спря Обединеното кралство тази Коледа, се казва, че е 70% по-инфекциозен. С оглед на възникващите щамове, няколко ваксини, които се разработват в световен мащаб, ще бъдат ли достатъчно ефективни и срещу новите варианти? Подходът на „неутрализиращо антитяло“, насочен към вируса, изглежда предлага надежден вариант в настоящия климат на несигурност. Статутът е, че осем неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 в момента са подложени на клинични изпитвания, включително изпитания на „коктейли с антитела“, насочени към преодоляване на възможността вирусът да развие резистентност към едно неутрализиращо антитяло чрез натрупване на спонтанни мутации.
- SARS-CoV-2 вирус, отговорен за Covid-19 пандемията принадлежи към рода на бетакоронавирусите от семейството на вирусите на coronaviridae. Този вирус има РНК геном с положителен смисъл, което означава, че едноверижната РНК действа като информационна РНК, докато директно се транслира във вирусни протеини в гостоприемника. Геномът на SARS-CoV-2 кодира четири структурни протеина {шип (S), обвивка (E), мембрана (M) и нуклеокапсид (N)} и 16 неструктурни протеина. Докато структурните протеини играят роля в разпознаването на рецепторите в клетката гостоприемник, сливането на мембраната и последващото навлизане на вируса; неструктурните протеини (NSPs) играят решаваща роля в репликативните функции като РНК полимеризация от РНК-зависимата РНК полимераза (RdRp, NSP12).
Показателно е, че РНК вирусните полимерази нямат коригираща нуклеазна активност, което означава, че няма наличен механизъм за проверка за грешки по време на транскрипция или репликация. Следователно вирусите от това семейство показват изключително високи нива на вариация или мутация. Това задвижва тяхната променливост и еволюция на генома, като по този начин им осигурява изключително ниво на адаптивност и помага на вируса да избяга от имунитета на гостоприемника и да развива резистентност срещу ваксините. (1,2,3). Очевидно е, че винаги е било природата на РНК вирусите, включително коронавирусите, да претърпяват мутации в генома си с изключително високи темпове през цялото време поради причините, споменати по-горе. Тези грешки при репликация, които помагат на вируса да преодолее отрицателния селекционен натиск, водят до адаптация на вируса. В дългосрочен план, повече процент на грешки, повече адаптация. Още, Covid-19 е първата документирана пандемия на коронавирус в историята. Това е петата документирана пандемия след испанския грип от 1918 г.; всички по-ранни четири документирани пандемии са причинени от грипни вируси (4).
Очевидно човешките коронавируси са натрупали мутации и са се адаптирали през последните 50 години. Има няколко епидемии от 1966 г., когато е регистриран първият епидемичен епизод. Първата смъртоносна епидемия от човешки коронавируси беше през 2002 г. в провинция Гуангдонг, Китай, причинена от вариант SARS-CoV, последван от епидемия от 2012 г. в Саудитска Арабия от варианта MERS-CoV. Настоящият епизод, причинен от варианта на SARS-CoV-2, започна през декември 2019 г. в Ухан, Китай, и впоследствие се разпространи по целия свят, превръщайки се в първата пандемия на коронавирус, водеща до Covid-19 заболяване. Сега има няколко подварианта, разпространени на различни континенти. SARS-CoV-2 също е показал междувидово предаване между хора и животни и обратно към хората(5).
Разработването на ваксина срещу човешкия коронавирус наистина започна след епидемията от 2002 г. Бяха разработени няколко ваксини срещу SARS-CoV и MERS-CoV и бяха подложени на предклинични изпитвания, но малко от тях влязоха в изпитвания при хора. Никой от тях обаче не получи одобрение от FDA (6). Тези усилия бяха полезни при разработването на ваксини срещу SARS-CoV-2 чрез използване на съществуващи предклинични данни, включително тези, свързани с дизайна на ваксините, извършени по време на разработването на кандидати за ваксини за SARS-CoV и MERS-CoV (7). Към този момент има няколко ваксини срещу SARS-CoV-2 в много напреднал стадий; малко от тях вече са одобрени като EUA (Разрешение за спешна употреба). Около половин милион високорискови хора в Обединеното кралство вече са получили Pfizer's тРНК ваксина. И тук идва докладът за новопоявил се, силно заразен щам (или подщам) на SARS-CoV-2 в Обединеното кралство тази Коледа. Временно наречен VUI-202012/01 или B117, този вариант има 17 мутации, включително една в шиповия протеин. По-инфекциозният не означава непременно, че вирусът е станал по-опасен за хората. Естествено, човек се чуди дали тези ваксини все още ще бъдат достатъчно ефективни и срещу новите варианти. Твърди се, че една единствена мутация в пика не би трябвало да прави ваксината (насочена към „шиповата област“) неефективна, но тъй като мутациите се натрупват с течение на времето, ваксините може да се нуждаят от фина настройка, за да се приспособят към антигенен дрейф (8,9)
Подход на антитела: подновяването на акцента върху неутрализиращите антитела може да бъде наложително
Именно на този фон се основава „подходът на антитела“ (включващ „неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 вирус“ и „терапевтични антитела срещу Covid-19-свързано хипервъзпаление") придобива значение. Неутрализиращите антитела срещу вируса SARS-CoV-2 и неговите варианти могат да послужат като „готово за употреба“ средство за пасивен имунитет.
- неутрализиращи антитела насочва вирусите директно в хоста и може да осигури бърза защита, особено срещу всякакви новопоявили се варианти. Този път все още не е показал голям напредък, но има потенциал да се справи с проблема с антигенния дрейф и възможното несъответствие на ваксините, представено от бързо мутиращия и еволюиращ вирус SARS-CoV-2. Към 28 юли 2020 г. осем неутрализиращи антитела срещу вируса SARS-CoV-2 (а именно LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 и SCTA01) бяха подложени на клинична оценка. От тези неутрализиращи антитела е LY-CoV555 моноклонално антитяло (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 и CT-P59 са други моноклонални антитела, които се опитват като неутрализиращи антитела. Коктейлите с антитела могат да преодолеят всяка възможна резистентност, развита срещу едно неутрализиращо антитяло, следователно коктейли като REGN-COV2, AZD7442 и COVI-SHIELD също са подложени на клинични изпитвания. Въпреки това, щамовете могат постепенно да развият резистентност и към коктейли. Освен това може да има риск от антитяло-зависимо усилване (ADE) поради антитела които се свързват само с вируса и не са в състояние да ги неутрализират, като по този начин влошават прогресията на заболяването (10,11). Необходима е непрекъсната иновативна изследователска работа, за да се решат тези проблеми.
***
Свързана статия: COVID-19: Изпитанията на „неутрализиращи антитела“ започват в Обединеното кралство
***
Литература:
- Елена С и Санхуан Р., 2005 г. Адаптивна стойност на високите нива на мутации на РНК вируси: разделяне на причините от последствията. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005
- Bębenek A., and Ziuzia-Graczyk I., 2018. Верност на репликацията на ДНК – въпрос на корекция. Актуална генетика. 2018 г.; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1
- Pachetti M., Marini B., et al., 2020 г. Възникващите горещи точки на мутация на SARS-CoV-2 включват нов вариант на РНК-зависима РНК полимераза. Вестник по транслационна медицина том 18, номер на статия: 179 (2020). Публикувано: 22 април 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6
- Liu Y., Kuo R., and Shih H., 2020. COVID-19: Първата документирана пандемия на коронавирус в историята. Биомедицинско списание. Том 43, брой 4, август 2020 г., страници 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007
- Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Предаване на SARS-CoV-2 във ферми за норки между хора и норка и обратно към хората. Наука 10 ноември 2020 г.: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901
- Li Y., Chi W., et al., 2020. Разработване на ваксина срещу коронавирус: от SARS и MERS до COVID-19. Journal of Biomedical Science том 27, номер на статия: 104 (2020). Публикувано: 20 декември 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2
- Krammer F., 2020. SARS-CoV-2 ваксини в разработка. Nature том 586, стр.516–527 (2020). Публикувано: 23 септември 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3
- Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Появата на дрифт варианти, които могат да повлияят на разработването на ваксина срещу COVID-19 и лечението с антитела. Патогени 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324
- BMJ 2020. Брифинг за новини. Covid-19: Във Великобритания е идентифициран нов вариант на коронавирус. Публикувано на 16 декември 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857
- Renn A., Fu Y., et al., 2020. Плодотворният тръбопровод за неутрализиращи антитела носи надежда за победа над SARS-Cov-2. Тенденции във фармакологичните науки. Том 41, брой 11, ноември 2020 г., страници 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004
- Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Анти-SARS-CoV-2 неутрализиращи моноклонални антитела: клинична линия. mAbs, том 12, 2020 – брой 1. Публикувано онлайн: 15 декември 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149
***
