Няколко проучвания показват, че активирането на NLRP3 инфламазома е отговорно за синдрома на остър респираторен дистрес и/или остро белодробно увреждане (ARDS/ALI), наблюдавано при тежко болни пациенти с COVID-19, което често води до смърт поради полиорганна недостатъчност. Това предполага, че NLRP3 може да играе много важна роля в клиничното протичане. Следователно има спешна необходимост тази хипотеза да бъде тествана за изследване на NLRP3 като възможна мишена за лекарство за борба с COVID-19.
Болестта COVID-19 изигра опустошение по целия свят, засягайки милиони животи и нарушавайки цялата световна икономика. Изследователи в няколко страни работят срещу времето, за да намерят лек за борба с COVID-19, така че хората да могат да бъдат излекувани бързо и нормалността да се върне. Основните стратегии, които се използват в момента, включват разработване на нови и пренасочване на съществуващи лекарства1,2 които се основават на целите на лекарството, идентифицирани чрез изучаване на взаимодействията на вирусния гостоприемник, насочване към вирусни протеини за спиране на размножаването на вируса и разработването на ваксина. Разбирането на патологията на заболяването COVID-19 по-подробно, като разберете механизма му на действие, може да доведе до идентифициране на нови лекарствени цели, които могат да се използват за разработване на нови и пренасочване на съществуващи наркотици срещу тези цели.
Докато повечето (~80%) от пациентите с COVID-19 развиват лека треска, кашлица, изпитват мускулна болка и се възстановяват за период от 14-38 дни, повечето тежко болни пациенти и тези, които не се възстановяват, развиват синдром на остър респираторен дистрес и/или остро белодробно увреждане (ARDS/ALI), което води до полиорганна недостатъчност, водеща до смърт3. Цитокиновата буря е замесена в развитието на ARDS/ALI4. Тази цитокинова буря вероятно се задейства от активирането на NLRP3 инфламазома (мултимерен протеинов комплекс, който инициира възпалителни реакции при активиране от различни стимули5) от SARS-CoV-2 протеини6-9 което предполага NLRP3 като основен патофизиологичен компонент в развитието на ARDS/ALI10-14, което води до дихателна недостатъчност при пациентите.
NLRP3 играе важна роля във вродената имунна система. В нормално физиологично състояние NLRP3 съществува в неактивно състояние, свързан със специфични протеини в цитоплазмата. При активиране от стимули, той предизвиква възпалителни реакции, които в крайна сметка причиняват смърт на заразените клетки, които се изчистват от системата, и NLRP3 се връща в своето неактивно състояние. NLRP3 инфламазома също допринася за активирането на тромбоцитите, агрегацията и образуването на тромби in vitro15. Въпреки това, при патофизиологично състояние като инфекция с COVID-19, настъпва нерегулирано активиране на NLRP3, което причинява цитокинова буря. Освобождаването на провъзпалителни цитокини причинява инфилтрация на алвеолите в белите дробове, което води до фулминантно белодробно възпаление и последваща дихателна недостатъчност, но също така може да причини тромбоза чрез разкъсване на плаки в съдовете поради възпаление. Възпалението на сърдечния мускул е било при значителна част от пациентите, хоспитализирани с COVID-1916.
Освен това е показано, че NLRP3 инфламазома, при специфична стимулация, участва в патогенезата на мъжкото безплодие чрез индукция на възпалителни цитокини в клетките на Сертоли17.
Следователно, с оглед на гореспоменатите роли, NLRP3 инфламазомата изглежда играе много важна роля в клиничното протичане на тежко болни пациенти с COVID-19. Следователно има спешна нужда да се постави тази хипотеза за тестване за изследване на NLRP3 инфламазома като мишена за лекарство за борба с COVID-19. Тази хипотеза е поставена на тест от гръцки учени, които са планирали рандомизирано клинично проучване, наречено GRECCO-19, за изследване на инхибиторните ефекти на колхицин върху NLRP3 инфламазома18.
В допълнение, проучванията за ролите на NLRP3 инфламазома също ще дадат допълнителна информация за патологията и прогресията на заболяването COVID-19. Това ще помогне на клиницистите да управляват по-добре пациентите, особено тези със съпътстващи заболявания като сърдечно-съдови заболявания и пациенти в напреднала възраст. При пациенти в напреднала възраст, свързаните с възрастта дефекти в Т и В-клетките причиняват повишена експресия на цитокини, което води до по-продължителни провъзпалителни отговори, потенциално водещи до лош клиничен резултат16.
***
Литература:
1. Сони Р., 2020 г. Нов подход за „пренасочване“ на съществуващи лекарства за COVID-19. Научен европеец. Публикувано на 07 май 2020 г. Предлага се онлайн на адрес http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Посетен на 08 май 2020 г.
2. Сони Р., 2020 г. Ваксини срещу COVID-19: надпревара с времето. Научен европеец. Публикувано на 14 април 2020 г. Предлага се онлайн на адрес http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Посетен на 07 май 2020 г.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Актуализация на епидемиологичните характеристики на новата коронавирусна пневмония (COVID-19). Китайско списание по епидемиология, 2020,41, XNUMX: Онлайн предварително публикуване. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.002
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Цитокинова буря и патогенеза на сепсис. Семинари по имунопатология. 2017 юли;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Последните постижения в механизмите на активиране на NLRP3 инфламазома и неговите инхибитори. Клетъчна смърт и болест 10, номер на статия: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Тежък остър респираторен синдром coronavirus E протеинът транспортира калциеви йони и активира инфламазомата NLRP3. Вирусология, 485 (2015), с. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b задейства вътреклетъчните стресови пътища и активира NLRP3 инфламазоми. Откриване на клетъчна смърт, 5 (1) (2019) стр. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Тежък остър респираторен синдром на коронавирус ORF3a протеин активира NLRP3 инфламазомата чрез насърчаване на TRAF3-зависимо убиквитиниране на ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), стр. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Тежък остър респираторен синдром Коронавирус Виропорин 3a активира NLRP3 инфламазомата. Frontier Microbiology, 10 (януари) (2019), p. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Критична роля за NLRP3 инфламазома по време на остра белодробна травма. J Immunol, 192 (12) (2014), стр. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Регулиране на NLRP3 инфламазома и пироптоза на макрофагите чрез сигналния път на p38 MAPK в миши модел на остро белодробно увреждане. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), стр. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Инфламазомата NLRP3 е необходима за развитието на хипоксемия при остро белодробно увреждане с LPS/механична вентилация. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), стр. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Инфламазомно-регулираните цитокини са критични медиатори на остро белодробно увреждане. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), стр. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. БАН 2020. Новини – Нови клинични доказателства потвърждават хипотезата на учени от БАН за ролята на NLRP3 инфламазома в патогенезата на усложненията при COVID-19. Публикувано на 29 април 2020 г. Предлага се онлайн на адрес https://www.bas.bg/?p=29866&lang=en Посетен на 06 май 2020 г.
15. Qiao J, Wu X и др. 2018. NLRP3 Регулира тромбоцитния интегрин ΑIIbβ3 отвън – InSignaling, хемостаза и артериална тромбоза. Haematologica септември 2018 г. 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T и др. 2020. Клиничен курс и рискови фактори за смъртност на възрастни болни с COVID-19 в Ухан, Китай: ретроспективно кохортно проучване. Lancet (март 2020 г.). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Хайрабедян С, Тодорова К, Джабин А и др. 2016. Клетките на Сертоли имат функционална NALP3 инфламазома, която може да модулира аутофагията и производството на цитокини. Nature Scientific Reports том 6, номер на статия: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA и др. 2020. Гръцкото проучване за ефектите на колхицин при предотвратяване на усложнения от COVID-19 (проучване GRECCO-19): Обосновка и дизайн на изследването. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (в печат). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
