Потенциална употреба за нови лекарства, насочени към GABA при разстройство, свързано с употреба на алкохол

Използване на GABA_B (GABA тип B) агонист, ADX71441, в предклинични проучвания причинява значително намаляване на приема на алкохол. Наркотикът силно намалява мотивацията за пиене и поведението за търсене на алкохол.

Гама-аминомаслената киселина (GABA) е основният инхибиторен невротрансмитер¹. GABA е един от невротрансмитерите, чиято сигнализация се влияе от алкохола² и е важно за проявата на физиологичните ефекти на алкохола. Скорошно изследване на нов GABA_B (GABA тип B) положителен алостеричен модулатор на рецептора (молекула, която се свързва с област на рецептор извън активния сайт, за да увеличи способността на молекулите да се свързват с рецептора, като по този начин увеличават активирането на рецептора) показва обещаващи предимства при лечението алкохол разстройство на употребата¹.

GABA тип A (GABA_A) рецепторът също участва в ефектите на алкохола върху централната нервна система (ЦНС), тъй като етанолът повишава действието на GABA върху GABA_A рецептори³. Това се подкрепя от констатацията, че бензодиазепинът, флумазенил, който е отрицателен алостеричен модулатор на GABA_A рецептор (молекула, която се свързва с област на рецептор извън активното място, за да намали способността на молекулите да се свързват с рецептора, като по този начин намалява активирането на рецептора), обръща интоксикиращите ефекти на етанола³. Освен това, флумазенил също така премахва увеличаването на агресията и сънливостта, изпитвани от алкохола³ показва, че GABA_A рецепторът също участва силно във физиологичните ефекти на алкохола и е ефективна цел за блокиране на поведенчески промени, предизвикани от етанол.

Ролята на GABA_B рецептор при употребата на алкохол също е изследван и GABA_B рецепторния агонист баклофен е одобрен за лечение на разстройство при употреба на алкохол при Франция¹. GABA_B рецепторни агонисти причиняват антиконвулсантни и анксиолитични ефекти, а баклофен се използва за лечение на спастичност¹. Баклофен намалява мотивацията на гризачите да самоприлагат наркотици, предизвикващи пристрастяване, вероятно поради наблюдавания му ефект на намаляване на морфин, кокаин и никотиновото освобождаване на допамин в nucleus accumbens¹ където освобождаването на допамин причинява засилване на пристрастяващо поведение⁴. Въпреки това, въпреки GABA_B способността на агониста баклофен да подпомага лечението на разстройство, свързано с употребата на алкохол¹, баклофен има различни странични ефекти като седация и развитие на толерантност, което предполага, че GABA_B рецептор-позитивните алостерични модулатори (PAMs) може да заслужават опити за търсене на лекарство с по-добър терапевтичен индекс¹.

Роман GABA_B PAM, ADX71441, при опити с гризачи доведе до значително намаляване на приема на алкохол (до 65% с най-високата доза от 200 mg/kg)¹. Наркотикът силно намалява мотивацията за пиене и поведението за търсене на алкохол¹, което предполага инхибиране на индуцирания от алкохол допаминов отговор и следователно намаляване на пристрастяването. ADX71441 също причинява значително намаляване на търсенето на алкохол, причинено от среда, предсказваща алкохола, и излагане на стрес, което предполага терапевтична употреба за предотвратяване на рецидив на разстройството, свързано с употребата на алкохол, тъй като повече от 50% от пациентите рецидивират само за 3 месеца¹. Предклиничните проучвания показват превъзходството на GABA_B PAMs по отношение на ефикасността на страничните ефекти. Това налага по-нататъшни изследвания и тестове за създаване на нови лекарства за лечение на разстройство, свързано с употребата на алкохол¹ , като по този начин се намалява злоупотребата с алкохол, която причинява огромна тежест за здравето и икономическото благополучие по целия свят.

***

Литература:  

1. Ерик Огие, Последните постижения в потенциала на положителните алостерични модулатори на GABA_B Рецептор за лечение на разстройство, свързано с употреба на алкохол, Алкохол и алкохолизъм, том 56, брой 2, март 2021 г., страници 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Банерджи Н. (2014). Невротрансмитери при алкохолизъм: преглед на невробиологични и генетични изследвания. Индийско списание за човешка генетика, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Дейвис М. (2003). Ролята на GABAA рецепторите в медиирането на ефектите на алкохола в централната нервна система. Списание по психиатрия и неврология : JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Предлага се на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***