Ваксини срещу малария: ще повлияе ли новооткритата технология за ДНК ваксина върху бъдещия курс?

Разработването на ваксина срещу маларията е сред най-големите предизвикателства пред науката. Mosquirix^TM , ваксина срещу малария наскоро беше одобрена от СЗО. Въпреки че ефикасността на тази ваксина е около 37%, все пак това е голяма крачка напред, тъй като това е първият път, когато ваксината срещу малария е видяла деня. Сред другите кандидати за ваксини срещу малария, ДНК ваксините, използващи аденовирус като експресионен вектор, с възможност за осигуряване на множество маларийни антигени, изглежда имат голям потенциал, тъй като използваната технология наскоро доказа своята стойност в случая на Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) ваксина срещу COVID-19.  

Ваксини срещу малария се оказаха предизвикателство поради сложната жизнена история на паразита, който показва различни етапи на развитие с в гостоприемника, експресия на голям брой различни протеини в различни етапи, сложно взаимодействие между паразитната биология и имунитета на гостоприемника, съчетано с липса на адекватни ресурси и липса на ефективно глобално сътрудничество поради разпространението на болестта в предимно страни от третия свят. 

Въпреки това, бяха направени няколко опита за генериране и разработване на ефективна ваксина срещу това ужасно заболяване. Всички те са класифицирани като прееритроцитни ваксини, тъй като включват спорозоитния протеин и са насочени към паразита, преди да влезе в чернодробните клетки. Първият разработен е радиационно-отслабен Plasmodium falciparum спорозоитна (PfSPZ) ваксина¹ което би осигурило защита срещу P. falciparum инфекция в малария-naïve adults. This was developed by GSK and the Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) in the mid 1970s but did not see the light of the day as there was no significant vaccine efficacy shown. The recent Phase 2 trials that were conducted in 336 infants aged 5–12 months to determine the safety, tolerability, immunogenicity and efficacy of the PfSPZ Vaccine in infants in a high-transmission малария setting in western Kenya (NCT02687373)², също показа подобни резултати, че въпреки че има дозозависимо увеличение на отговорите на антителата на 6 месеца в групите с най-ниска и най-висока доза, Т-клетъчните отговори са неоткриваеми във всички дозови групи. Поради липсата на значителна ефикасност на ваксината, беше решено да не се прилага тази ваксина в тази възрастова група. 

Друга ваксина, разработена от GSK и WRAIR през 1984 г., е RTS,S ваксината, наречена Mosquirix^TM която е насочена към спорозоитния протеин и е първата ваксина, преминала през фаза 3 изпитване³ и първият, който ще бъде оценен в рутинни програми за имунизация в ендемични по малария райони. Резултатите от това проучване показват, че сред деца на възраст 5–17 месеца, които са получили 4 дози RTS,S ваксина, ефикасността срещу маларията е 36% за 4 години на проследяване. RTS,S съдържа R, което се отнася до централна повторителна област, единичен високо консервиран тандемен повторен тетрапептид NANP, T се отнася до епитопи на Т-лимфоцитите Th2R и Th3R. Комбинираният RT пептид е генетично слят с N-терминала на повърхностния антиген на хепатит В (HBsAg), "S" (повърхностната) област. След това този RTS се ко-експресира в дрождевите клетки, за да се получат вирусоподобни частици, показващи както спорозоитния протеин (R повторен регион с Т), така и S на тяхната повърхност. Втора „S“ част се изразява като некондензиран HBsAg, който спонтанно се слива с RTS компонента, откъдето идва и името RTS,S.  

Another vaccine that has been developed against малария е ДНК-Ad vaccine that uses human аденовирус за експресиране на спорозоитния протеин и антиген (антиген на апикалната мембрана 1)⁴. The phase 2 trials have been completed on 82 participants in a Phase 1-2 non-randomized open label trial to assess the Safety, Immunogenicity, and Efficacy of this vaccine in Healthy Малария-Naïve Adults in the US. The highest sterile immunity achieved against малария following immunization with this adenovirus-based subunit vaccine was 27%.  

В друго проучване човешкият аденовирус е променен на аденовирус на шимпанзета и друг антиген, TRAP (свързан с тромбоспондин адхезивен протеин) е слят със спорозоитния протеин и антигена на апикалната мембрана за подобряване на защитата⁵. Отговорът на ваксината в тази ваксина с три антигенни субединици е 25% в сравнение с –2% в двете ваксини под единици при сравнение.  

The above studies suggest that the use of ДНК adenovirus based multi-subunit vaccines may afford better protection (as mentioned above) and also as is the case in study shown with the recent Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 vaccine against COVID-19 that uses genetically engineered adenovirus as a vector to express spike protein as antigen. This technology can be exploited to express multiple protein targets to target the малариен parasite before it infects the liver cells. The current approved WHO vaccine utilises a different technology. However, time will tell when we will get an effective malarial vaccine that can take care of the disease burden of the African and the South-Asian countries to allow the world to overcome this deadly disease. 

*** 

Препратки:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Имунизация на човека срещу индуцирана от спорозит falciparum малария. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. и др. Безопасност, имуногенност и ефикасност на ваксината PfSPZ срещу малария при кърмачета в Западна Кения: двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 2. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01 ваксина (Mosquirix™): преглед. Човешки ваксини и имунотерапевтици. Том 16, 2020 г. – брой 3. Публикувано онлайн: 22 октомври 2019 г. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. ДНК Prime/Adenovirus Boost Malaria Vaccine Encoding P. falciparum CSP и AMA1 предизвикват стерилна защита, свързана с клетъчно-медииран имунитет. PLOS One. Публикувано: 14 февруари 2013 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi,S., et al 2021. Три-антиген Plasmodium falciparum DNA prime—Режимът за ваксинация срещу малария за усилване на аденовирус е по-добър от режима с два антигена и предпазва от контролирана човешка маларийна инфекция при здрави възрастни, нелекувани с малария. PLOS One. Публикувано: 8 септември 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***