Ваксини срещу малария: ще повлияе ли новооткритата технология за ДНК ваксина върху бъдещия курс?

Разработването на ваксина срещу малария е сред най-големите предизвикателства пред науката. Mosquirix ^™ , ваксина срещу малария, наскоро беше одобрена от СЗО. Въпреки че ефикасността на тази ваксина е около 37%, това е голяма стъпка напред, тъй като за първи път се появява ваксина срещу малария. Сред другите кандидати за ваксина срещу малария, ДНК ваксините, използващи аденовирус като експресионен вектор, с възможност за осигуряване на множество маларийни антигени, изглежда имат голям потенциал, тъй като използваната технология наскоро доказа своята стойност в случая с ваксината Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) срещу COVID-19.

Ваксините срещу малария се оказаха предизвикателство поради сложния жизнен цикъл на паразита, който показва различни етапи на развитие в гостоприемника, експресията на голям брой различни протеини в различни етапи, сложното взаимодействие между биологията на паразита и имунитета на гостоприемника, съчетано с липсата на адекватни ресурси и липсата на ефективно глобално сътрудничество поради разпространението на заболяването предимно в страни от третия свят.

Въпреки това, направени са няколко опита за генериране и разработване на ефективна ваксина срещу това ужасно заболяване. Всички те са класифицирани като прееритроцитни ваксини , тъй като включват спорозоитния протеин и атакуват паразита, преди той да навлезе в чернодробните клетки. Първата разработена ваксина е радиационно атенюирана спорозоитна ваксина Plasmodium falciparum (PfSPZ) ¹ , която би осигурила защита срещу инфекция с P. falciparum при възрастни, нелекувани с малария . Тя е разработена от GSK и Армейския изследователски институт „Уолтър Рийд“ (WRAIR) в средата на 1970-те години на миналия век, но не е видяла бял свят, тъй като не е доказана значителна ефикасност на ваксината. Последните проучвания от фаза 2, проведени при 336 кърмачета на възраст 5–12 месеца, за да се определи безопасността, поносимостта, имуногенността и ефикасността на ваксината PfSPZ при кърмачета в среда с висока степен на предаване на малария в Западна Кения ( NCT02687373 ) ² , също показаха подобни резултати, че въпреки че е имало дозозависимо увеличение на антителните отговори на 6 месеца в групите с най-ниска и най-висока доза, Т-клетъчните отговори са били неоткриваеми във всички дозови групи. Поради липсата на значителна ефикасност на ваксината, беше решено да не се продължа с прилагането на тази ваксина в тази възрастова група.

Друга ваксина, разработена от GSK и WRAIR през 1984 г., е ваксината RTS,S, наречена Mosquirix ^™ , която е насочена към спорозоитния протеин и е първата ваксина, преминала през фаза 3 на изпитване, ^както и първата, оценена в рутинни имунизационни програми в ендемични за малария райони. Резултатите от това изпитване показват, че сред деца на възраст 5–17 месеца, получили 4 дози RTS,S ваксина, ефикасността срещу малария е била 36% за 4 години проследяване. RTS,S съдържа R, което се отнася до централен повтарящ се регион, единичен силно консервиран тандемно повтарящ се тетрапептид NANP, T се отнася до Т-лимфоцитните епитопи Th2R и Th3R. Комбинираният RT пептид е генетично свързан с N-терминала на повърхностния антиген на хепатит B (HBsAg), „S“ (Surface) регион. Този RTS след това се коекспресира в дрождеви клетки, за да се получат вирусоподобни частици, показващи както спорозоитен протеин (R повтарящ се регион с T), така и S на повърхността си. Втора „S“ част се изразява като несвързан HBsAg, който спонтанно се слива с RTS компонента, откъдето идва и наименованието RTS,S.

Друга ваксина, разработена срещу малария, е DNA -Ad ваксината, която използва човешки аденовирус за експресиране на спорозоитния протеин и антиген (апикален мембранен антиген 1) ⁴ . Фаза 2 на изпитванията е проведена върху 82 участници в нерандомизирано отворено проучване Фаза 1-2 за оценка на безопасността, имуногенността и ефикасността на тази ваксина при здрави, нелекувани с малария , възрастни в САЩ. Най-високият стерилен имунитет, постигнат срещу малария след имунизация с тази субединична ваксина на базата на аденовирус, е 27%.

В друго проучване, човешкият аденовирус е променен на шимпанзе аденовирус и друг антиген, TRAP (адхезивен протеин, свързан с тромбоспондин), е свързан със спорозоитен протеин и апикален мембранен антиген, за да се подобри защитата5 ^. Отговорът към ваксината при тази ваксина с три антигенни субединици е 25% в сравнение с -2% при ваксината с две субединици.

Горните проучвания показват, че използването на мулти-субединични ваксини, базирани на ДНК аденовирус , може да осигури по-добра защита (както бе споменато по-горе), а също и както е показано в проучване, посочено с неотдавнашната ваксина Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 срещу COVID-19, която използва генетично модифициран аденовирус като вектор за експресиране на шиповидния протеин като антиген. Тази технология може да се използва за експресиране на множество протеинови мишени, насочени към маларийния паразит, преди той да зарази чернодробните клетки. Настоящата одобрена от СЗО ваксина използва различна технология. Времето обаче ще покаже кога ще получим ефективна маларийна ваксина, която може да се справи с тежестта на заболяванията в африканските и южноазиатските страни, за да позволи на света да преодолее това смъртоносно заболяване.

*** 

Референции :

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Имунизация на човека срещу индуцирана от спорозит falciparum малария. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. и др. Безопасност, имуногенност и ефикасност на ваксината PfSPZ срещу малария при кърмачета в Западна Кения: двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 2. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. Ваксина RTS,S/AS01 (Mosquirix™): общ преглед. Човек Ваксини & Имунотерапевтици. Том 16, 2020 г. – брой 3. Публикувано онлайн: 22 октомври 2019 г. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M. и др. 2013 г. ДНК Кодиране на ваксина срещу малария Prime/Adenovirus Boost P. falciparum CSP и AMA1 предизвикват стерилна защита, свързана с клетъчно-медииран имунитет. PLOS One. Публикувано: 14 февруари 2013 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi,S., et al 2021. Три-антиген Plasmodium falciparum ДНК първична – режимът на аденовирусна усилваща ваксина срещу малария е по-добър от режима с два антигена и предпазва от контролирана човешка маларийна инфекция при здрави възрастни, нелекувани преди малария. PLOS One. Публикувано: 8 септември 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***