Откриване на нов човешки протеин, който функционира като РНК лигаза: първи доклад за такъв протеин във висши еукариоти 

РНК лигазите играят важна роля в възстановяването на РНК, като по този начин поддържат целостта на РНК. Всяка неизправност в възстановяването на РНК хората изглежда се свързва със заболявания като невродегенерация и рак. Откриване на роман човешки протеин (C12orf29 на хромозома 12) като РНК лигаза, следователно, има значение при разработването на нови лечения за такива заболявания. Изследователите предложиха да се нарече това протеин като хомо сапиенс РНК лигаза (HsRnl).  

Лигазата е ензим който катализира свързването или лигирането на две молекули нуклеинова киселина обикновено чрез хидролиза. Например, ДНК лигазата улеснява свързването на ДНК нишки чрез катализиране на образуването на фосфодиестерна връзка, като по този начин играе ключова роля в поддържането на целостта на генома по време на процеса на репликация, рекомбинация и възстановяване на ДНК през целия живот на организма. По същия начин, РНК лигазата катализира образуването на фосфодиестерни връзки между 3′-OH и 5′-P групи на РНК молекули. Следователно той играе ключова роля в РНК възстановяване и поддържане на клетъчна годност.  

- откритие на C12orf29 се случи при идентифициране на AMPилиран (аденозин монофосфорилиран) протеини чрез подхода на химичната протеомика¹. АМПилирането включва ковалентно прикрепване на АМР към протеин странични вериги чрез фосфодиестерни връзки, в които АТФ действа като ко-субстрат. The протеин е с размер 37 kDa и се състои от 325 аминокиселини. Изненадващо, той е силно запазен във висшите еукариоти но липсва в по-ниските еукариоти като мая. Функционалният анализ показа, че притежава 5'-3' РНК лигазна активност. Мутационният анализ разкри, че промени в определени остатъци, отнасящи се до мутации D59N, R77L, E123D и K263N, са открити при пациенти, страдащи съответно от плоскоклетъчен карцином на хранопровода, глиобластом, хронична лимфоцитна левкемия и серозен цистаденокарцином на яйчниците. Всички горни 3 мутации с изключение на E123D водят до увреждане РНК лигиране. 

Нокаут от C12orf29 в HEK293 (човешки ембрионални бъбречни) клетки води до уязвимост на клетките към реактивни кислородни видове, което предполага, че това протеин играе важна роля при възстановяването на повредени РНК причинени от генерирането на реактивни кислородни видове¹. Идентификация на този роман протеин, на име HsRnl (Хомо сапиенс РНК лигаза), има няколко последствия в разработването на нови терапевтични средства като увреждане на РНК ремонт в хората се свързва с появата на няколко заболявания като невродегенерация и отказr^{2, 3}. 

*** 

Литература: 

1. Yuan Y., et al 2022. A човешки РНК лигаза, която действа чрез авто- и РНК-АМПилиране. предпечат на bioRxiv. Публикувано на 19 август 2022 г. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Burroughs AM & Aravind L. Увреждане на РНК при биологични конфликти и разнообразието на реакцията РНК ремонтни системи. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL & Zahner, HS Как клетките се справят с РНК щети и последствията от тях? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

***