Ефекти на андрогените върху мозъка

Андрогените като тестостерона обикновено се разглеждат опростено като създаващи агресия, импулсивност и антисоциално поведение. Въпреки това, андрогените влияят на поведението по сложен начин, който включва насърчаване както на про-, така и на антисоциално поведение, с поведенческа тенденция за повишаване на социалния статус¹. В проучване, тестващо острия ефект на тестостерона върху поведението, групата с тестостерон е по-склонна да възнаграждава щедро възприеманите добри оферти в тест, като същевременно е по-сурова при наказване на възприемани лоши оферти¹. Освен това, неизвестно е, че има доказателства, които предполагат, че намалените серумни андрогени, както се наблюдава при напредването на възрастта, са основен рисков фактор за невродегенеративни заболявания и че ефектът на ε4 варианта на ApoE гена при мишки (което намалява паметта и пространственото обучение) се предотвратява чрез прилагане на андрогени².

Андрогените са стероидни хормони, които агонизират ядрения андрогенен рецептор и предизвикват транскрипция на гени, които причиняват развитие на вторични мъжки полови характеристики³. Андрогените се образуват ендогенно чрез стероидогенеза, която е многоетапен процес, превръщащ холестерола в различни стероидни хормони⁴. Забележимите ендогенни стероидни хормони със значителен агонизъм на андрогенния рецептор са тестостеронът и неговият метаболит дихидротестостерон³. Други ендогенни андрогени се считат за слаби агонисти и често са предшественици на стероидогенезата на тестостерона. Тестостеронът е субстрат за ензима ароматаза, за разлика от дихидротестостерона, който се счита за „чист” андроген, чрез който се метаболизира до мощния естроген естрадиол⁵, така че тази статия ще се опита да разграничи андрогенните ефекти върху бозайниците мозък от непрякото естрогенно сигнализиране от метаболизма на тестостерона.

Известно е, че естрадиолът има невропротективни ефекти и се изследва като терапия за Болестта на Алцхаймерболест на 's, но също така е установено, че андрогенното сигнализиране на андрогените във физиологични концентрации (без метаболизъм до естрогени) също е невропротективно⁶. Индуцираният апоптотичен ефект в култивирани човешки неврони се намалява при съвместно култивиране с тестостерон и ароматазен инхибитор, а също и при съвместно култивиране с неароматизиращия се андроген миболерон⁶, което предполага, че метаболизмът на тестостерона до естрадиол не е необходим за неговите невропротективни ефекти. Освен това, когато тестостеронът се култивира съвместно с антиандроген (флутамид), той вече няма защитни ефекти върху човешки неврони⁶ което предполага, че андрогенната сигнализация може да бъде невропротективна.

Прилагането на висока доза (5 mg/kg, което се равнява на 400 mg при възрастен мъж от 80 kg) андрогени (включително тестостерон пропионат и неуточнен естер на дихидротестостерон) при плъхове намалява допамина в хипоталамуса и амигдалата, без да повлиява норепинефрина и серотонина, без ефект в други области на мозъка⁷. Освен това, андрогените влияят на поведението, като засягат мезокортиколимбичната система⁸. Мезокортиколимбичната система е замесена в ученето за възнаграждение (и следователно пристрастяването), така че влияе върху поведението⁹.

Приложението на тестостерон в nucleus accumbens на плъхове причинява кондициониране на местоположението поради свързването на местоположението с наградата (за сравнение, това също е ефект на лекарства, освобождаващи допамин)⁸. Този отговор към андрогените се елиминира, когато допамин D₁ и D₂ рецепторен антагонист се прилага едновременно⁸, което предполага влиянието на тестостерона върху сигнализирането на допамина. Младите мъжки пилета са приемали тестостеронови зърна с познат цвят и са имали повече постоянство в търсене на половинка за разлика от лекуваните с плацебо пилета, които показват по-голяма гъвкавост в поведението⁸. Тестостеронът изглежда инхибира способността за промяна на стратегията за реакция, когато не е ефективна, подкрепено от намаляващия постоянството ефект на антиандрогенното лечение при пилетата⁸.

Плъховете с гонадектомия са имали по-малко постоянство в задачите за оперантно кондициониране и са показали дефицит в работната памет в сравнение с третираните с тестостерон гонадектомирани плъхове⁸. Освен това, значително намаляване на агонизма на андрогенните рецептори, като например чрез антиандрогени, причинява намаляване на изпълнителното функциониране, когнитивния контрол, вниманието и зрително-пространствената способност, с едновременно намаляване на сивото вещество в областите на префронталния кортекс⁸. Дендритната плътност на гръбначния стълб се увеличава в лимбичната система на плъхове, лекувани с високи дози тестостерон. В медиалния префронтален кортекс дихидротестостеронът увеличава образуването на дендритни гръбначни стълбове⁸, което предполага значението на андрогените в мозък.

***

Литература:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Тестостеронът причинява про- и антисоциално поведение, Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Джордан, CL, & Doncarlos, L. (2008). Андрогени в здравето и болестите: преглед. Хормони и поведение, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. Андрогенна физиология, фармакология, употреба и злоупотреба. [Актуализирано 2020 октомври 5 г.]. В: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A и др., редактори. Ендотекст [Интернет]. Южен Дартмут (Масачусетс): MDText.com, Inc.; 2000-. Достъпен от: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Енциклопедия по невронаука, 2009. Стероидогенеза. Предлага се онлайн на https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Синтез на най-продаваните лекарства, 2016. Ароматаза. Предлага се онлайн на https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Тестостерон-медиирана невропротекция чрез андрогенния рецептор в човешки първични неврони. J Neurochem. 2001 юни;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Действие на андрогенни стероиди върху мозъчни невротрансмитери при плъхове. Невроендокринология. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Тобиански Д., Уолин-Милър К., и др 2018. Андрогенна регулация на мезокортиколимбичната система и изпълнителна функция. Отпред. Endocrinol., 05 юни 2018 г. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Европейска комисия 2019. CORDIS EU Research Results – Мезокортиколимбична система: функционална анатомия, предизвикана от лекарства синаптична пластичност и поведенчески корелати на синаптичното инхибиране. Предлага се онлайн на https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***