Андрогените като тестостерон обикновено се разглеждат опростено като създаващи агресия, импулсивност и антисоциално поведение. Андрогените обаче влияят на поведението по сложен начин, който включва насърчаване както на про-, така и на антисоциално поведение, с поведенческа тенденция за повишаване на социалния статус 1. В проучване, изследващо острия ефект на тестостерона върху поведението, групата, приемаща тестостерон, е по-склонна щедро да възнаграждава възприеманите добри предложения в тест, като същевременно е по-строга в наказването на възприеманите лоши предложения 1. Освен това, не е известно дали има доказателства, които предполагат, че намалените серумни андрогени, наблюдавани с напредване на възрастта, са основен рисков фактор за невродегенеративни заболявания и че ефектът на ε4 варианта на гена ApoE при мишки (който намалява паметта и пространственото учене) се предотвратява чрез прилагане на андрогени 2.
Андрогените са стероидни хормони, които агонизират ядрения андрогенен рецептор и причиняват транскрипцията на гени, водещи до развитието на мъжки вторични полови белези 3. Андрогените се образуват ендогенно чрез стероидогенеза, която е многоетапен процес на превръщане на холестерола в различни стероидни хормони 4. Забележителните ендогенни стероидни хормони със значителен агонизъм на андрогенния рецептор са тестостеронът и неговият метаболит дихидротестостерон 3. Други ендогенни андрогени се считат за слаби агонисти и често са предшественици на стероидогенезата на тестостерон. Тестостеронът е субстрат за ензима ароматаза, за разлика от дихидротестостерона, който се счита за „чист“ андроген, чрез който се метаболизира до мощния естроген естрадиол 5 , така че тази статия ще се опита да разграничи андрогенните ефекти върху мозъка на бозайниците от индиректната естрогенна сигнализация от метаболизма на тестостерона.
Известно е, че естрадиолът има невропротективни ефекти и се изследва като терапия за болестта на Алцхаймер , но също така е установено, че андрогенната сигнализация на андрогените във физиологични концентрации (без метаболизъм до естрогени) също е невропротективна 6. Индуцираният апоптотичен ефект в култивирани човешки неврони се намалява при съвместно култивиране с тестостерон и ароматазен инхибитор, а също и при съвместно култивиране с неароматизиращия се андроген миболерон 6 , което предполага, че метаболизмът на тестостерона до естрадиол не е необходим за неговите невропротективни ефекти. Освен това, когато тестостеронът се култивира съвместно с антиандроген (флутамид), той вече няма защитни ефекти върху човешките неврони 6, което предполага, че андрогенната сигнализация може да е невропротективна.
Прилагането на високи дози (5 mg/kg, еквивалентни на 400 mg при възрастен мъж с тегло 80 kg) андрогени (включително тестостерон пропионат и неопределен естер на дихидротестостерон) при плъхове намалява допамина в хипоталамуса и амигдалата, без да повлиява норепинефрина и серотонина и без забележим ефект върху други мозъчни области 7. Освен това, андрогените влияят на поведението, като засягат мезокортиколимбичната система 8. Мезокортиколимбичната система е замесена в ученето чрез възнаграждение (и следователно в пристрастяването), така че влияе върху поведението 9.
Прилагането на тестостерон в nucleus accumbens на плъхове причинява обусловяване към местоположението поради асоциацията на местоположението с наградата (за сравнение, това е и ефект на лекарства, освобождаващи допамин) 8 . Този отговор към андрогените се елиминира, когато се прилага едновременно антагонист на допаминовите D1 и D2 рецептори8 , което предполага влияние на тестостерона върху допаминовата сигнализация. Младите мъжки пилета, на които е приложен тестостерон, кълват зърна с познат цвят и показват по-голяма настойчивост в търсенето на партньор, за разлика от пилетата, третирани с плацебо, които показват по-голяма гъвкавост в поведението8 . Тестостеронът изглежда инхибира способността за промяна на стратегията за отговор, когато тя не е ефективна, което се подкрепя от ефекта на намаляване на настойчивостта на антиандрогенното лечение при пилетата8.
Гонадектомираните плъхове са показали по-малка постоянство в задачите за оперантно кондициониране и дефицит в работната памет в сравнение с третираните с тестостерон гонадектомирани плъхове 8. Освен това, значителното намаляване на агонизма на андрогенните рецептори, например чрез антиандрогени, води до намаляване на изпълнителните функции, когнитивния контрол, вниманието и визуално-пространствените способности, с едновременно намаляване на сивото вещество в областите на префронталния кортекс 8. Плътността на дендритните шипове се увеличава в лимбичната система на плъхове, третирани с високи дози тестостерон. В медиалния префронтален кортекс, дихидротестостеронът увеличава образуването на дендритни шипове 8 , което предполага значението на андрогените в мозъка.
***
Литература:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. Тестостеронът причинява про- и антисоциално поведение, Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Джордан, CL, & Doncarlos, L. (2008). Андрогени в здравето и болестите: преглед. Хормони и поведение, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsman DJ. Андрогенна физиология, фармакология, употреба и злоупотреба. [Актуализирано 2020 октомври 5 г.]. В: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A и др., редактори. Ендотекст [Интернет]. Южен Дартмут (Масачусетс): MDText.com, Inc.; 2000-. Достъпен от: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Енциклопедия по невронаука, 2009. Стероидогенеза. Предлага се онлайн на https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Синтез на най-продаваните лекарства, 2016. Ароматаза. Предлага се онлайн на https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Тестостерон-медиирана невропротекция чрез андрогенния рецептор в човешки първични неврони. J Neurochem. 2001 юни;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Действие на андрогенни стероиди върху мозъчни невротрансмитери при плъхове. Невроендокринология. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Тобиански Д., Уолин-Милър К., и др 2018. Андрогенна регулация на мезокортиколимбичната система и изпълнителна функция. Отпред. Endocrinol., 05 юни 2018 г. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Европейска комисия 2019. CORDIS EU Research Results – Мезокортиколимбична система: функционална анатомия, предизвикана от лекарства синаптична пластичност и поведенчески корелати на синаптичното инхибиране. Предлага се онлайн на https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
