За първи път доставянето на генетичен материал индуцира сърдечните клетки да се дедиференцират и пролиферират в модел с големи животни след инфаркт на миокарда. Това доведе до подобряване на сърдечните функции.
Според СЗО, около 25 милиона души по света са засегнати от сърдечен удар. Сърдечен удар - наречен миокарден инфаркт – се причинява от внезапно запушване на една от сърдечните коронарни артерии. Сърдечният удар причинява трайно структурно увреждане на сърцето на оцелелия пациент чрез образуване на белег и органът не е в състояние да преодолее загубата на сърдечен мускули. Това често може да доведе до сърдечна недостатъчност и дори смърт. Сърцето на бозайник може да се регенерира само веднага след раждането, за разлика от рибите и саламандъра, които имат способността да регенерират сърцето си през целия живот. Клетките на сърдечния мускул или кардиомиоцитите при хората отсега нататък не са в състояние да възпроизвеждат и регенерират изгубената тъкан. Терапията със стволови клетки е била опитана за регенериране на сърцето на голямо животно, но досега без успех.
Преди това е установено, че нова тъкан може да се образува в сърцето чрез дедиференциране на вече съществуващи кардиомиоцити и пролиферация на кардиомиоцити. Ограничени нива на пролиферация на кардиомиоцити са наблюдавани при възрастни бозайници, включително хора, като по този начин повишаването на това свойство се разглежда като потенциален начин за постигане на възстановяване на сърцето.
Предишни проучвания при мишки показват, че пролиферацията на кардиомиоцитите може да бъде контролирана чрез терапия с генетична манипулация чрез микроРНК (miRNAs), като се използва разбирането на процеса на съзряване на кардиомиоцитите. МикроРНК – малки некодиращи РНК молекули – регулират генната експресия в различни биологични процеси. ген терапията е експериментална техника, която включва въвеждане на генетичен материал в клетките, за да се компенсират анормалните гени или да се даде възможност за експресия на важен протеин(и) с цел лечение или предотвратяване на заболяване. Товарът на генетичния материал се доставя чрез използване на вирусни вектори или носители, тъй като те могат да заразят клетката. Адено-асоциираните вируси обикновено се използват, тъй като имат по-висока ефективност и способност плюс, те са безопасни за дългосрочна употреба, тъй като не причиняват заболяване при хората. Предишна генна терапия проучване на миши модел показва, че някои човешки miRNAs могат да стимулират сърдечната регенерация при мишки след миокардна инфаркт.
В ново проучване, публикувано в природа на 8 май изследователите описват генна терапия, която може да индуцира сърдечните клетки да се лекуват и регенерират след сърдечен удар за първи път в клинично значим модел на едро животно на прасе. След миокарден инфаркт при прасета, изследователите доставят малко парче генетичен материал microRNA-199a в сърцето на прасета чрез директно инжектиране в миокардната тъкан, използвайки адено-асоцииран вирусен вектор AAV серотип 6. Резултатите показват, че сърдечната функция при прасетата е напълно възстановена и възстановена от инфаркт на миокарда след период от един месец в сравнение с контролната група. Общо 25 третирани животни показват значителни подобрения в контрактилната функция, повишена мускулна маса и намалена сърдечна фиброза. Белезите бяха намалени по размер с 50 процента. Установено е, че известните мишени на miRNA-199a са регулирани надолу при третираните животни, включително два фактора на пътя на хипопотамия, който е важен регулатор на размера и растежа на органа и изпълнява роли в клетъчната пролиферация, апоптоза и диференциация. Разпространението на miRNA-199a е ограничено само до инжектирания сърдечен мускул. Изобразяването е направено с помощта на сърдечен магнитен резонанс (cMRI), като се използва късно подобрение на гадолиний (LGE) - LGE (cMRI).
Проучването посочва значението на внимателното дозиране в тази конкретна генна терапия. Дългосрочната, постоянна и неконтролирана експресия на микроРНК причинява внезапна аритмична смърт на повечето от субектите на прасета, които са били лекувани. По този начин се изисква проектиране и доставяне на изкуствени миРНК имитатори, тъй като вирус-медииран генен трансфер може да не е в състояние да постигне желаната цел ефективно.
Настоящото проучване показва, че доставянето на ефективно „генетично лекарство“ може да предизвика дедиференциация и пролиферация на кардиомиоцитите, като по този начин стимулира възстановяването на сърцето в модел на големи животни – тук прасе, което има анатомия и физиология на сърцето, подобни на хората. Дозата би била от решаващо значение. Изследването засилва привлекателността на miRNAs като генетични инструменти поради способността им да регулират и контролират нивата на няколко гена едновременно. Изследването скоро ще премине към клинични изпитвания. С помощта на тази терапия могат да се разработят нови и ефективни лечения за тежки сърдечно-съдови заболявания.
***
{Можете да прочетете оригиналната изследователска статия, като щракнете върху връзката DOI, дадена по-долу в списъка с цитирани източници}
Източник (и)
1. Gabisonia K. et al. 2019. МикроРНК терапията стимулира неконтролирано сърдечно възстановяване след миокарден инфаркт при прасета. природата. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Функционалният скрининг идентифицира miRNAs, индуциращи сърдечна регенерация. природата. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
