MM3122: Водещ кандидат за ново антивирусно лекарство срещу COVID-19

TMPRSS2 е важна лекарствена цел за разработване на антивирусни лекарства срещу COVID-19. MM3122 е водещ кандидат, който е показал обещаващ резултат in vitro и в животински модели.  

Хънт е на път за откриване на роман анти-вирусен наркотици срещу COVID-19, болест, която създаде хаос през последните 2 години и срина икономиките на няколко страни по света. АСЕ2 рецепторът и трансмембранните серинови протеази тип 2 (TMPRSS2) представляват отлични цели за откриване на лекарства, тъй като и двете улесняват навлизането на вируса в белодробните епителни клетки¹. Рецептор-свързващият домен (RBD) на SARS-CoV-2 вирусите се прикрепят към ACE2 рецептора и протеинът TMPRSS2 помага да се разцепи шиповият (S) протеин на вируса, като по този начин инициира навлизането на вируса и също така помага за бягството от имунната система². Тази обзорна статия ще се фокусира върху ролята и експресията на TMPRSS2 в човешката популация и защо той се представя като привлекателна терапевтична цел за разработване на инхибитори и развитие на MM3122³, роман наркотик който действа като инхибитор на TMPRSS2. 

TMPRSS2 принадлежи към семейството на сериновите протеази и е отговорен за няколко патологични и физиологични процеса, които протичат в човешкото тяло. TMPRSS2 разцепва и активира протеина SARS-CoV-2 Spike по време на сливането на мембраната, като по този начин увеличава навлизането на вируса в клетките гостоприемник. Проучванията свързват генетичните различия, половите различия и моделите на експресия на TMPRSS2 с чувствителността и тежестта на Covid-19 заболяване. Доказано е, че активността на TMPRSS2 е по-висока в италианското население, отколкото в източноазиатските и европейските аналози, което води до по-висока степен на смъртност и тежест на заболяването COVID-19 в Италия⁴. В допълнение, експресията на TMPRSS2 се увеличава с възрастта, което прави възрастните хора по-уязвими към COVID-19⁵. Друго проучване показа, че по-високите нива на тестостерон са свързани с повишената експресия на TMPRSS2¹, като по този начин мъжкото население е по-уязвимо към COVID-19 в сравнение с жените от по-възрастната възрастова група. По-високата експресия на TMPRSS2 е замесена в развитието на рак на простатата при мъжете⁶. 

Развитието на MM3122 се основава на рационална структурна основа наркотик дизайн. Това принадлежи към класа съединения, известни като кетобензотиазоли, които са структурно различни и показват подобрена активност спрямо съществуващите известни инхибитори като Camostat и Nafamostat. MM3122 имаше IC₅₀ (половина максимална инхибираща концентрация) от 340 рМ (пикомолар) срещу рекомбинантно експресиран TMPRSS2 протеин и EC₅₀ от 74 nM при инхибиране на цитопатичните ефекти, индуцирани от вируса SARS-CoV-2 в Calu-3 клетки³. Въз основа на изследвания върху мишки, MM3122 показва отлична метаболитна стабилност и безопасност и има полуживот от 8.6 часа в плазмата и 7.5 часа в белодробната тъкан. Тези характеристики, заедно с неговата ефикасност in vitro, правят MM3122 подходящ кандидат за по-нататъшни ин виво оценка, което води до обещаващо лекарство за лечение на COVID-19. 

***

Литература:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M и др. 2021. Генетична чувствителност към COVID-19: систематичен преглед на текущите доказателства. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C и др. 2020. Механизми за влизане в клетките на SARS-CoV-2. Известия на Националната академия на науките май 2020 г., 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Махони М. и др 2021. Нов клас инхибитори на TMPRSS2 мощно блокират навлизането на вируса на SARS-CoV-2 и MERS-CoV и защитават човешките епителни белодробни клетки. PNAS 26 октомври 2021 г. 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Роля на генетичните варианти и генната експресия в чувствителността и тежестта на COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Пенг Дж., Сън Дж., Джао Дж et al., 2021. Възрастови и полови различия в експресиите на ACE2 и TMPRSS2 в устните епителни клетки. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „Преглед на експресията, патологичните роли и инхибирането на TMPRSS2, серинната протеаза, отговорна за активирането на шипов протеин на SARS-CoV-2“, Scientifica, vol. . 2021 г., номер на статия 2706789, 9 страници, 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***