Изследователите са открили начин да могат да проектират ефективни лекарства, като дадат на съединението правилна 3D ориентация, която е важна за неговата биологична активност
Напредъкът в здравеопазването зависи от разбирането на биологията на a болест, разработване на техники и лекарства за правилна диагноза и накрая лечение на заболяването. След много десетилетия на изследвания учените са придобили разбиране за сложни механизми, които участват в определено заболяване, което е довело до много нови открития. Но все още има няколко предизвикателства, пред които сме изправени, когато става въпрос за намиране и разработване на ново лекарство, което би предложило нов начин на лечение. Все още нямаме лекарства или методи за борба с много болести. Пътуването от първото откриване на потенциално лекарство и разработването му е не само сложно, отнемащо време и скъпо, но понякога дори след години на проучване има лоши резултати и цялата упорита работа е напразна.
На базата на структура дизайн на лекарството сега е потенциална област, в която е постигнат успех за новите лекарства. Това е възможно благодарение на масивната и нарастваща геномна, протеомна и структурна информация, достъпна за хората. Тази информация направи възможно идентифицирането на нови цели и изследване на взаимодействията между лекарствата и техните цели за откриване на лекарства. Рентгеновата кристалография и биоинформатиката дадоха възможност за богата структурна информация за наркотик цели. Въпреки този напредък, значително предизвикателство в откриването на лекарства е способността да се контролира триизмерната (3D) структура на молекулите - потенциалните лекарства - с минимална прецизност. Такива ограничения са сериозно ограничение за откриването на нови лекарства.
В проучване, публикувано в Науката, екип, ръководен от изследователи от Graduate Center на Градския университет в Ню Йорк, е измислил начин, който прави възможно да се променя 3D структурата на химическите молекули по-бързо и по-надеждно по време на процеса на откриване на лекарства. Екипът се основава на работата на лауреата на Noble Akira Suzuki, химик, който разработи реакции на кръстосано свързване, които показват, че два въглеродни атома могат да бъдат свързани с помощта на паладиеви катализатори и той спечели Нобеловата награда за тази конкретна работа. Първоначалното му откритие позволи на изследователите да конструират и синтезират нови кандидати за лекарства по-бързо, но то се ограничава само до създаване на плоски 2D молекули. Тези нови молекули са били успешно използвани за приложения в медицината или индустрията, но методът на Suzuki не може да се използва за манипулиране на 3D структурата на молекулата по време на процеса на проектиране и разработване на ново лекарство.
Повечето биологични съединения, използвани в медицинската област, са хирални молекули, което означава, че две молекули са огледални изображения една на друга, въпреки че може да имат една и съща 2D структура - като дясна и лява ръка. Такива огледални молекули ще имат различен биологичен ефект и реакция в тялото. Едно огледално изображение може да бъде от медицинска полза, докато другото може да има неблагоприятен ефект. Отличен пример за това е трагедията с талидомида през 1950-те и 1960-те години на миналия век, когато лекарството талидомид се предписва на бременни жени като успокоително под формата на двете му огледални изображения, едното огледално изображение е полезно, но другото причинява опустошителни вродени дефекти при родените бебета на тези жени, които са употребили грешно лекарство. Този сценарий придава значение на контролирането на подреждането на отделните атоми, които съставляват 3D структурата на молекулата. Въпреки че реакциите на кръстосано свързване на Suzuki се използват рутинно при откриването на лекарства, празнината все още не е запълнена при манипулирането на 3D структурата на молекулите.
Това изследване беше насочено към постигане на контрол, който би помогнал за селективното формиране на огледалните изображения на молекула. Изследователите са проектирали метод за внимателно ориентиране на молекулите в техните 3D структури. Те първи разработиха статистически методи, които предсказват резултата от химичен процес. След това тези модели бяха приложени за разработване на подходящи условия, при които 3D молекулярната структура може да бъде контролирана. По време на катализираната от паладий реакция на кръстосано свързване се добавят различни фосфинови добавки, които влияят върху крайната 3D геометрия на продукта на кръстосано свързване и разбирането на този процес е от решаващо значение. Крайната цел беше или да се запази 3D ориентацията на изходната молекула, или да се обърне, за да се получи огледален образ. Методологията трябва „избирателно“ или да запази, или да обърне геометрията на молекулата.
Тази техника може да помогне на изследователите да създават библиотеки от структурно разнообразни нови съединения, като същевременно са в състояние да контролират 3D структурата или архитектурата на тези съединения. Това ще позволи по-бързо и ефективно откриване и проектиране на нови лекарства и лекарства. Откриването и дизайнът на лекарства, базирани на структура, имат неизползван потенциал, който може да бъде използван за откриване на нови лекарства. След като лекарството бъде открито, все още има дълъг път от лабораторията до изпитванията върху животни и накрая до клиничните изпитвания при хора, едва след които лекарството се предлага на пазара. Настоящото проучване осигурява здрава основа и подходяща отправна точка за процеса на откриване на лекарства.
***
{Можете да прочетете оригиналната изследователска статия, като щракнете върху връзката DOI, дадена по-долу в списъка с цитирани източници}
Източник (и)
Zhao S et al. 2018. Enantiodivergent Pd-катализирано образуване на C–C връзка, активирано чрез параметризация на лиганда. наука. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
