Изследователите са изградили голяма виртуална библиотека за докинг, която ще помогне за бързото откриване на нови лекарства и терапевтични средства
За разработване на нови лекарства и лекарства за заболявания, потенциален начин е да се „скринира“ голям брой терапевтични молекули и да се генерират „отводи“. Откриване на наркотици е дълъг и предизвикателен процес. За да ускорят процеса на откриване на ново лекарство, фармацевтичните компании обикновено използват основни структури (наречени скелета) от вече познати лекарства, подобни на молекули, тъй като изследването на нова молекула е трудно и скъпо.
Структурно базиран подход за откриване на лекарства
Изчислително моделиране, последвано от виртуален или в силиконов докингът на химически съединения върху целевия протеин е обещаващ алтернативен подход за ускоряване на лекарството откритие и намаляване на лабораторните разходи. Молекулярният докинг вече е неразделна част от компютърно-подпомогнато структурно базиране дизайн на лекарството. Налични са много софтуерни програми като AutoDock и DOCK, които могат автономно да извършват докинг в компютърни системи с висока конфигурация. 3-D макромолекулната структура на целевия рецептор е взета или от експериментален метод като рентгенова кристалография или чрез силиконов хомологично моделиране. ZINC е свободно достъпна база данни с отворен код от търговски достъпни 230 милиона съединения в 3D формат за изтегляне, който може да се използва за молекулярно докинг и виртуален скрининг След докинг, молекулите могат да бъдат визуално анализирани за това колко добре се свързват с рецепторния протеин. Този анализ включва техните изчислени енергии на свързване и техните 3D конформации. Взаимодействието между съединение и целеви протеин може да предостави информация за фармакологичните свойства на тази молекула. Изчислителното моделиране и докинг предоставят възможност за скрининг на голям брой молекули, преди да се пристъпи към мокра лаборатория, съкращавайки ресурсите, тъй като е необходимо да се създаде само еднократна изчислителна инфраструктура.
Изграждане и използване на голяма библиотека за in silico докинг
В ново проучване, публикувано в природа изследователите анализираха базирано на структура виртуално докинг на библиотека, съдържаща зашеметяващите 170 милиона молекули. Тази библиотека се основава на предишно проучване, което използва метод за докинг, базиран на виртуална структура, за да разбере ефектите на антипсихотично лекарство и LSD докинг към съответните им рецептори. Това проучване помогна за успешното проектиране на болкоуспокояващо средство, което може селективно да свърже аналгетик минус страничните ефекти на морфина.
Известно е, че съществуват милиони разнообразни молекули, подобни на лекарства, но те са недостъпни поради ограниченията, пред които се сблъскват при изграждането на молекулярни библиотеки. Техниката за виртуално докинг може да покаже фалшиви положителни резултати, наречени „примамки“, които могат да бъдат добре закачени силиконов но те не биха могли да постигнат подобен резултат при лабораторни изследвания и може да са биологично неактивни. За да преодолеят този сценарий, изследователите се фокусираха върху молекули, които са от добре характеризирани и разбрани 130 химични реакции, като използват 70,000 10.7 различни химически градивни блока. Библиотеката е много разнообразна, тъй като представлява XNUMX милиона скелета, които не са били част от никоя друга библиотека. Тези съединения бяха симулирани на компютър и това допринесе за растежа на библиотеката и ограничи присъствието на примамки.
Изследователите проведоха експерименти за докинг, използвайки рентгенови кристални структури на два рецептора, първо на допаминовия рецептор D4 – важен протеин, принадлежащ към семейството на G протеин-свързани рецептори, който осъществява действията на допамин – мозъчен химически пратеник. Смята се, че D4 рецепторът играе централна роля в познанието и други функции на мозъка, които са засегнати по време на психично заболяване. Второ, те извършиха докинг на ензим AmpC, който е водеща причина за резистентност на някои антибиотици и е трудно да се блокира. Топ 549 молекули от докинг на D4 рецептора и топ 44 от ензима AmpC бяха избрани, синтезирани и тествани в лабораторията. Резултатите показват, че няколко молекули се свързват силно и специфично към D4 рецептора (докато не към D2 и D3 рецепторите, които са тясно свързани с D4). Една молекула, силно свързващо вещество на ензима AmpC, беше неизвестна досега. Резултатите от докинг са показателни за резултатите от тестване в биоанализа.
Библиотеката, използвана в настоящото проучване, е голяма и разнообразна и следователно резултатите са стабилни и ясни, потвърждаващи, че виртуалното свързване с големи библиотеки може да предскаже по-добре и по този начин да превъзхожда множество проучвания, използващи по-малки библиотеки. Съединенията, използвани в това проучване, са свободно достъпни в библиотеката на ZINC, която се разширява и се очаква да нарасне до 1 милиард до 2020 г. Процесът на първо откриване на олово и след това проектиране в лекарство остава предизвикателство, но по-голяма библиотека ще осигури достъп до по-нови химични съединения, което може да доведе до изненадващи открития. Това проучване показва в силико изчислително моделиране и докинг с помощта на мощни библиотеки като обещаващ подход за откриване на нови потенциални терапевтични съединения за различни заболявания.
***
Източник (и)
1. Lyu J et al. 2019. Докинг с ултра голяма библиотека за откриване на нови хемотипове. природа.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T и Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Лиганд Откритие за всички. J. Chem. инф. Модел.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
***
Коментарите са забранени.