Експерименти с мишки показват, че инжектирането на антисенс олигонуклеотиди, модифицирани с амино-мост нуклеинова киселина (amNA-ASO) в мозъка е мощен и ефикасен подход за насочване на SNCA протеин за лечение на болестта на Паркинсон
Повече от 10 милиона души по света страдат от болестта на Паркинсон – невродегенеративно разстройство, при което пациентите показват загуба на допаминергични неврони в мозък. Симптомите на това заболяване включват тремор, мускулна ригидност, забавено движение и загуба на стойка. Точната причина за болестта на Паркинсон не е ясна и се смята, че генетиката и факторите на околната среда имат важни последици. Няма лечение, което да контролира появата и прогресията на това болест. Предлаганите лечения за болестта на Паркинсон болест помага само за справяне със симптомите.
A key characteristic feature of Parkinson’s disease is the presence of Lewy bodies – clumps of substances inside мозък cells. In patients with Parkinson’s, increased levels of a natural and common protein called alpha-synuclein (SNCA) get accumulated in these Lewy bodies in clump form which cannot be broken down. It is well established that increased levels of SNCA increase risk of Parkinson’s disease as it causes dysfunction and toxicity. SNCA is a promising therapeutic for Parkinson’s.
В проучване, публикувано на 21 май в Научни доклади, учените се стремят да насочат алфа-синуклеин за ново възможно лечение на болестта на Паркинсон чрез използване на генна терапия ин виво експерименти. Предотвратяването на експресията на този важен протеин може да забави началото или вероятно да промени хода на заболяването. Антисенс олигонуклеотидът (ASO) е потенциална генна терапия за насочване към SNCA гена. В настоящата работа изследователите се стремят да подобрят ефикасността на ASO за ин виво експерименти. След проектиране на къси фрагменти от ДНК, които са огледални изображения на участъци от алфа-синуклеинов генен продукт, изследователите установяват генетичните фрагменти чрез добавяне на амино-мостове чрез използване на аминорадикали за свързване на молекули. Фрагментите, които сега се наричат амино-мостови модифицирани с нуклеинова киселина антисенс олигонуклеотиди (amNA-ASO) имат по-голяма стабилност, по-ниска токсичност и по-голяма ефективност за насочване към SNCA. Те избраха 15-нуклеотидна последователност (след скрининг на около 50 варианта), която успешно намалява нивата на α-алфа-синуклеин иРНК с 81%. AmNA-ASO успя да се свърже с тяхната съвпадаща последователност на тРНК и да предотврати транслирането на генетичната информация в протеин алфа-синуклеин.
They tested this 15-nucleotide amNA-ASO in a mouse model of Parkinson’s where it successfully got delivered to the мозък directly via intracerebroventricular injection without needing assistance from chemical carriers. It also decreased production of αlpha-synuclein in mice thereby reducing the severity of the disease symptoms after around 27 days of administration. A single инжектиране успя да се справи със задачата. Подобни резултати са наблюдавани при човешки култивирани клетки в лабораторията.
Настоящото проучване показва, че генната терапия, използваща алфа-синуклеин, насочена към amNA-ASOs, е обещаваща терапевтична стратегия за лечение на болестта на Паркинсон и някои други форми на деменция. Това е първото проучване, което показва интрацеребровентрикуларно приложение на ASO (чрез използване на amNA-ASO) без нужда от носител или конюгация за успешно нокаутиране на нивата на SNCA и подобряване на двигателната функция при животински модел на болестта на Паркинсон.
***
{Можете да прочетете оригиналната изследователска статия, като щракнете върху връзката DOI, дадена по-долу в списъка с цитирани източници}
Източник (и)
Uehara T. et al. 2019. Амидо-мостова нуклеинова киселина (AmNA)-модифицирани антисенс олигонуклеотиди, насочени към α-синуклеин като нова терапия за болестта на Паркинсон. Научни доклади. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
