Болестта на Паркинсон: Лечение чрез инжектиране на amNA-ASO в мозъка

Експерименти с мишки показват, че инжектирането на антисенс олигонуклеотиди, модифицирани с амино-мост нуклеинова киселина (amNA-ASO) в мозъка е мощен и ефикасен подход за насочване на SNCA протеин за лечение на болестта на Паркинсон

Повече от 10 милиона души по света страдат от болестта на Паркинсон – невродегенеративно разстройство, при което пациентите показват загуба на допаминергични неврони в мозък. Симптомите на това заболяване включват тремор, мускулна ригидност, забавено движение и загуба на стойка. Точната причина за болестта на Паркинсон не е ясна и се смята, че генетиката и факторите на околната среда имат важни последици. Няма лечение, което да контролира появата и прогресията на това болест. Предлаганите лечения за болестта на Паркинсон болест помага само за справяне със симптомите.

Ключова характерна черта на болестта на Паркинсон е наличието на телца на Леви – бучки от вещества вътре мозък клетки. При пациенти с болест на Паркинсон повишените нива на естествен и общ протеин, наречен алфа-синуклеин (SNCA), се натрупват в тези телца на Lewy под формата на бучки, които не могат да бъдат разградени. Добре установено е, че повишените нива на SNCA увеличават риска от болестта на Паркинсон, тъй като причиняват дисфункция и токсичност. SNCA е обещаващ терапевтик за болестта на Паркинсон.

В проучване, публикувано на 21 май в Научни доклади, учените се стремят да насочат алфа-синуклеин за ново възможно лечение на болестта на Паркинсон чрез използване на генна терапия ин виво експерименти. Предотвратяването на експресията на този важен протеин може да забави началото или вероятно да промени хода на заболяването. Антисенс олигонуклеотидът (ASO) е потенциална генна терапия за насочване към SNCA гена. В настоящата работа изследователите се стремят да подобрят ефикасността на ASO за ин виво експерименти. След проектиране на къси фрагменти от ДНК, които са огледални изображения на участъци от алфа-синуклеинов генен продукт, изследователите установяват генетичните фрагменти чрез добавяне на амино-мостове чрез използване на аминорадикали за свързване на молекули. Фрагментите, които сега се наричат ​​амино-мостови модифицирани с нуклеинова киселина антисенс олигонуклеотиди (amNA-ASO) имат по-голяма стабилност, по-ниска токсичност и по-голяма ефективност за насочване към SNCA. Те избраха 15-нуклеотидна последователност (след скрининг на около 50 варианта), която успешно намалява нивата на α-алфа-синуклеин иРНК с 81%. AmNA-ASO успя да се свърже с тяхната съвпадаща последователност на тРНК и да предотврати транслирането на генетичната информация в протеин алфа-синуклеин.

Те тестваха този 15-нуклеотиден amNA-ASO в миши модел на болестта на Паркинсон, където успешно беше доставен на мозък директно чрез интрацеребровентрикуларна инжекция без нужда от помощ от химически носители. Той също така намалява производството на алфа-синуклеин при мишки, като по този начин намалява тежестта на симптомите на заболяването след около 27 дни на приложение. Сингъл инжектиране успя да се справи със задачата. Подобни резултати са наблюдавани при човешки култивирани клетки в лабораторията.

Настоящото проучване показва, че генната терапия, използваща алфа-синуклеин, насочена към amNA-ASOs, е обещаваща терапевтична стратегия за лечение на болестта на Паркинсон и някои други форми на деменция. Това е първото проучване, което показва интрацеребровентрикуларно приложение на ASO (чрез използване на amNA-ASO) без нужда от носител или конюгация за успешно нокаутиране на нивата на SNCA и подобряване на двигателната функция при животински модел на болестта на Паркинсон.

***

{Можете да прочетете оригиналната изследователска статия, като щракнете върху връзката DOI, дадена по-долу в списъка с цитирани източници}

Източник (и)

Uehara T. et al. 2019. Амидо-мостова нуклеинова киселина (AmNA)-модифицирани антисенс олигонуклеотиди, насочени към α-синуклеин като нова терапия за болестта на Паркинсон. Научни доклади. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9