2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Потенциално подходящо лекарство против COVID-19

2-Деокси-Д-Glucose(2-DG), глюкозен аналог, който инхибира гликолизата, наскоро получи разрешение за спешна употреба (EUA) в Индия за лечение на пациенти с умерена до тежка форма на COVID-19. Молекулата е широко изследвана и използвана в клинични изпитвания за нейните противоракови свойства. В допълнение към употребата му като противораково средство, 2-DG е доказано, че има и противовъзпалителни свойства. Предполага се, че 2-DG може да се използва за лечение на тежко възпаление на белите дробове, причинено от вируса SARS CoV-2, въз основа на данни от PET сканиране за натрупването на 18FDG (радиотрактор 2-DG аналог) в възпалените бели дробове на пациенти с COVID-19. Наскоро индийският регулатор даде разрешение за спешна употреба въз основа на изпитване от фаза 2 (данните не са достъпни в публичното пространство). Използването на 2-DG има значителни последици по отношение на подобряването на достъпа до лекарства против COVID-19 за условия с ограничени ресурси, особено предвид факта, че ваксините и антивирусните лекарства е малко вероятно да бъдат налични поради високата цена и ограниченията в доставките за голяма част от световното население много скоро. 

Молекулата на глюкозата е избрана от природата като основен източник на енергия за почти всички живи клетки от незапомнени времена и съдържа елементи, необходими за растежа и размножаването на клетките. Всички тези живи клетки се подлагат на глюкозен метаболизъм (гликолиза), който се засилва при заболявания като рак, вирусни инфекции, свързани с възрастта заболявания, невронни заболявания като епилепсия и други. Това прави уместен случай аналог на глюкоза, известен като 2-деокси-D-глюкоза (2-DG), да се използва като интерферираща молекула за блокиране на метаболизма на глюкозата.  

2-DG обикаля през последните 6 десетилетия. Изследвания, проведени през годините 1958-60, показват, че 2-DG има инхибиращ ефект не само върху гликолизата¹ и върху твърди и трансплантируеми тумори при мишки² но имаше благоприятен ефект и при пациенти с рак³. Оттогава са проведени множество изследвания с помощта на 2-DG за предотвратяване на рак и образуване на тумори^4-7, включително множество клинични изпитвания. Въпреки това, 2-DG молекулата не е видяла светлината на деня по отношение на това да стане одобрено лекарство от регулаторните органи. 

2-DG не само инхибира гликолизата като аналог на глюкозата, но също така действа аналог на манозата, като пречи на N-свързаното гликозилиране. Това води до неправилно нагънати протеини, което води до ER стрес. Това позволява 2-DG да се използва срещу ракови заболявания, растящи при нормоксични, както и при хипоксични условия⁸. Освен това е доказано, че 2-DG индуцира аутофагия и апоптоза в различни видове туморни клетки^{9, 10}. 2-DG също играе роля в инхибирането на вирусната репликация в случай на херпесвирус, свързан със саркома на Капоши (KSHV), като пречи на репликацията на генома и предотвратява производството на вириони⁷. По отношение на неговата противоракова роля е доказано, че 2-DG инхибира ангиогенезата, както и метастазите. Интересното е, че 2-DG играе важна роля в активирането на имунната система. Тъй като гликозилирането играе важна роля в разпознаването на антигена от имунната система и факта, че 2-DG инхибира N-свързаното гликозилиране, то може да модулира антигенността на туморните клетки. Показано е, че 2-DG повишава индуцирания от етопозид антитуморен отговор чрез увеличаване на набирането на CD8 цитотоксични Т клетки в туморните места^{11, 12}. 2-DG също така намалява оксидативния стрес, предизвикан от LPS и увреждане на капилярите в белите дробове, както и намаляване на възпалителните цитокини¹³. Проведени са редица клинични проучвания с използване на 2-DG като противораково средство самостоятелно и в комбинация с други лекарства и безопасната доза е намалена до 63 mg/kg. Извън тази доза са наблюдавани сърдечни странични ефекти като удължаване на QT интервала. Наблюдавано е, че продължителната интравенозна инфузия дава по-добри резултати по отношение на ефикасността и по-малки странични ефекти в сравнение с 2-DG, приложен перорално. 

Свойството на 2-DG да инхибира гликолизата и впоследствие вирусната репликация, както е споменато по-горе, съчетано с факта, че имунните клетки (моноцити и макрофаги) в белите дробове стават силно гликолитични по време на заболяването COVID-19^{14, 15}, е използван от няколко групи за борба с репликацията на SARS CoV-2 като адювант при лъчева терапия с ниски дози¹⁶ или 2-DG самостоятелно^{17, 18}. 2-DG самостоятелно е използван в две клинични проучвания^{17, 18}, спонсориран от лабораториите на д-р Реди и INMAS, DRDO, Ню Делхи. 2-DG беше избран за изпитвания въз основа на неговия потенциал за инхибиране in vitro спрямо SARS CoV-2. Едно от проучванията е изпитване фаза II, при което обща доза от 63 mg/kg/ден (45 mg/kg/ден сутрин и 18 mg/kg/ден вечер) се дава перорално за общо 28 дни до 110 субекти¹⁷. С помощта на радиоиндикатор, 18FDG (флудеоксиглюкоза) с PET (позитронно-емисионна томография) показа натрупване на радиобелязан 18FDG във възпалените бели дробове на пациенти, засегнати от COVID-19. Това може да се дължи на високата метаболитна активност, наблюдавана в белите дробове поради SARS CoV-2 инфекцията и преференциалното натрупване на 2-DG може да доведе до инхибиране на гликолизата, което от своя страна може да доведе до инхибиране на вирусната репликация. Това проучване приключи през септември 2020 г. През януари 2021 г. започна друго изпитване фаза III, в което доза от 90 mg/kg/ден (45 mg/kg/ден сутрин и 45 mg/kg/ден вечер) ще се дава перорално за общо 10 дни до 220 субекта¹⁸. Очаква се този процес да приключи до септември 2021 г. 

Въпреки това, употребата на 2-DG е получила разрешение за спешна употреба за употреба при пациенти с умерена до тежка форма на COVID-19 от индийския регулатор. Ако клиничните изпитвания отговарят на минималните необходими нива на данни за безопасност и ефикасност, тогава 2-DG може да бъде одобрен като лекарство, използвано за пациенти с умерена до тежка форма на COVID-19. 

Може ли 2-DG, след като бъде одобрен като лекарство, да стане заместител на антивирусните лекарства, които наскоро се използват за Covid-19? Може или не, защото антивирусните лекарства са специфични за вируса, който е насочен с минимален ефект върху иначе здрави клетки. От друга страна, 2-DG може да има малък ефект върху здравите клетки поради начина си на действие. Въпреки това, 2-DG е по-рентабилен в сравнение с антивирусните лекарства. Това има значителни последици по отношение на подобряването на достъпа до лекарства срещу COVID-19 за настройки с ограничени ресурси, особено предвид факта, че ваксини намлява анти-вирусен лекарствата е малко вероятно да бъдат достъпни поради високата цена и ограниченията в предлагането за голяма част от световното население много скоро. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Литература:  

1. Nirenberg MW и Hogg J F. Инхибиране на анаеробна гликолиза в Ehrlich асцитни туморни клетки от 2-дезокси-D-глюкоза. Cancer Res. 1958 юни;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Ефекти на аналозите на глюкозата (2-деокси-D-глюкоза, 2-деокси-D-галактоза) върху експериментални тумори. J. Natl. Рак Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J и Burk D. Определени метаболитни и фармакологични ефекти при пациенти с рак, получаващи инфузии на 2-деокси-D-глюкоза. J. Natl. Рак Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V и Menon M. Ефекти на 2-деокси-D-глюкоза върху гликолизата, кинетиката на пролиферация и радиационната реакция на човешки ракови клетки. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. физ. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Керн KA, Нортън JA. Инхибиране на установения растеж на фибросаркома на плъхове от глюкозния антагонист 2-деокси-D-глюкоза. Хирургия. 1987 август;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Ефекти на 2-дезоксиглюкоза върху чувствителни към лекарства и резистентни към лекарства клетки от рак на гърдата при хора: токсичност и магнитно-резонансни спектроскопски изследвания на метаболизма. Cancer Res. 1990 февруари 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ По-голямо инхибиране на клетъчния цикъл и цитотоксичност, индуцирани от 2-деокси-D-глюкоза в туморни клетки, третирани при хипоксични срещу аеробни условия. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Куртоглу М, Lampidis T J. Чудесата на 2-деокси-D-глюкоза. IUBMB Живот. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Оценка на 2-деокси-D-глюкоза като химиотерапевтично средство: механизъм на клетъчна смърт. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. При нормоксия 2-деокси-D-глюкозата предизвиква клетъчна смърт при избрани видове тумори не чрез инхибиране на гликолизата, а чрез намеса в N-свързаното гликозилиране. Mol. рак Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Комбинацията от инхибиране на гликолизата с химиотерапия води до противотуморен имунен отговор. Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Характеризиране на ефекта на 2-деокси-d-глюкоза (2-DG) върху имунната система  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-деокси-D-глюкоза-(2-DG) Предотвратява остро възпаление, предизвикано от патогени, и свързана с тях токсичност. Иновации в стареенето, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A и Azizi Z. Насочване към метаболизма на глюкозата за лечение на COVID-19. Sig Трансдукт Цел Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Кодо А., и др 2020. Повишените нива на глюкоза благоприятстват инфекцията със SARS-CoV-2 и отговора на моноцитите чрез ос, зависима от HIF-1α/гликолиза. Клетъчен метаболизъм. 32(3), БРОЙ 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Верма А и др. Комбинаторен подход на полифармакологичен адювант 2-деокси-D-глюкоза с ниска доза лъчева терапия за потушаване на цитокиновата буря при управлението на COVID-19. (2020 г.). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Регистър на клиничните изпитвания 2021. Проучване фаза II за оценка на безопасността и ефикасността на 2-деокси-D-глюкоза при пациенти с COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Предлага се онлайн на http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Регистър на клиничните изпитвания 2021. Рандомизирано клинично проучване с две терапевтични групи за оценка на ефективността и безопасността на проучваното лекарство 2-деокси-D-глюкоза със SOC в сравнение с SOC самостоятелно при лечение на пациенти с умерена до тежка форма на COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Предлага се онлайн на http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***