Широката гама от потенциални терапевтични ефекти на Selegiline

Селегилинът е необратим инхибитор на моноаминоксидаза (МАО) В¹. Моноаминови невротрансмитери, като серотонин, допамин и норепинефрин, са производни на аминокиселини². Ензимът моноаминооксидаза А (МАО А) основно окислява (разгражда) серотонина и норепинефрина в мозъка, докато моноаминооксидаза В (МАО В) основно окислява фенилетиламин, метилхистамин и триптамин³. МАО А и В разграждат допамин и тирамин³. Инхибирането на МАО увеличава количествата на моноаминовите невротрансмитери в мозъка, като предотвратява тяхното разграждане³. Инхибиторите на МАО (МАО) могат да бъдат селективни към А или В вариант на ензима при ниски дози, но са склонни да губят селективност към специфичен МАО при по-високи дози³. Освен това МАО-инхибиторите могат да се свържат с МАО обратимо или необратимо, за да инхибират действието на ензима⁴, като последният има тенденция да е по-мощен.

МАО-инхибиторите намаляват употребата си с течение на времето поради разработването на лекарства, които селективно са насочени към различни невротрансмитери, тъй като МАО-инхибиторите могат да причинят повишен тирамин поради инхибиране на неговото разграждане и може да възникне хипертонична криза, предизвикана от тирамин⁵. Поради този риск диетата на пациента трябва да се следи отблизо за храни, богати на тирамин, което е неудобно и могат да възникнат много лекарствени взаимодействия, когато MAOI се използва с друго лекарство, което влияе върху нивата на невротрансмитерите, които могат да бъдат потенциално опасни, като например в случаи на много висок серотонин или серотонинов синдром⁶.

Селегилинът е старо откритие и е синтезиран за първи път през 1962 г¹. Той селективно се насочва към МАО В при ниски дози и също така не изглежда да повишава опасно нивата на тирамин, причинявайки хипертония при едновременно поглъщане с храни, богати на тирамин; вместо това обикновено намалява кръвното налягане¹. Освен това, той не е токсичен за черния дроб и изглежда увеличава продължителността на живота болестта на Паркинсон (PD) пациенти¹. В едно проучване, той отлага нуждата от леводопа при PD с около 9 месеца в сравнение с антиоксидантния токоферол, вероятно поради ефектите на лекарството, повишаващи допамина, както се наблюдава в следсмъртните мозъци на пациенти със селегилин с повишени нива на допамин¹. Освен това, селегилинът сам по себе си намалява оксидативния стрес, действайки като невропротектор с невротрофична и антиапоптотична активност¹.

Селегилин също подобрява двигателните функции, функциите на паметта и интелигентността при пациенти с PD⁷. При деца с разстройство с дефицит на вниманието/хиперактивност (ADHD), селегилин намалява симптомите на ADHD чрез подобряване на поведението, вниманието и научаването на нова информация без отбелязани странични ефекти⁸. При юноши с депресия се наблюдава значително намаляване на депресивните симптоми при трансдермално приложение на селегилин⁹. Когато се използва за лечение на голямо депресивно разстройство (MDD), вместо да причинява сексуални странични ефекти като съвременни антидепресанти, повишаващи експозицията на серотонин¹⁰, селегилин има положителен ефект, увеличавайки резултатите при повечето тестове за сексуална функция¹¹ вероятно поради неговите допаминергични ефекти.

Инхибиторите на МАО-В като селегилин и разагилин са склонни да забавят скоростта на прогресия на невродегенеративните заболявания¹и двете са склонни да имат сходна ефикасност при лечение на PD¹². Въпреки това, в модел на мишки, селегилинът проявява антидепресантни ефекти за разлика от разагилин, дори когато и двете лекарства са съпоставени с дозата за инхибиране на МАО¹³, което предполага ползите от селегилин, които не са свързани с инхибиране на МАО. Селегилин също повишава синаптичната пластичност в медиалния префронтален кортекс на мишки с имитирана PD¹³, потенциално поради наблюдавания положителен ефект на лекарството върху невротрофични фактори като растежен фактор на нервите, невротрофичен фактор, получен от мозъка и невротрофичен фактор, получен от глиални клетки¹⁴. И накрая, селегилинът може да бъде диференциран като уникален МАО-инхибитор поради интересните му метаболити, които включват l-амфетамин-подобен и l-метамфетамин¹⁵, което може да допринесе за уникалните ефекти на селегилин. Въпреки тези метаболити, се предполага употреба за лечение на злоупотреба с психостимуланти и спиране на тютюнопушенето, тъй като се счита, че селегилин има нисък потенциал за злоупотреба в клинични условия¹⁵.

***

Литература:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020 г.). Селегилин: молекула с иновативен потенциал. Списание за невронно предаване (Виена, Австрия : 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Моноамин. Предлага се онлайн на https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Инхибитори на моноамин оксидаза (MAOI) [Актуализирано 2020 август 22 г.]. В: StatPearls [Интернет]. Островът на съкровищата (Флорида): StatPearls Publishing; 2021 януари-. Достъпен от: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Рудорфер МВ. Инхибитори на моноаминоксидазата: обратими и необратими. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Предлага се онлайн на адрес https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, T. S., & Yeragani, V. K. (2009). Hypertensive crisis and сирене. Индийско списание по психиатрия, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Инхибитор на моноамин оксидаза. Предлага се онлайн на https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Ефект на селегилин върху когнитивните функции при болестта на Паркинсон. J Assoc Physicians Индия. 1999 август;47(8):784-6. PMID: 10778622. Предлага се онлайн на адрес https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Рубинщайн С, Малоун М.А., Робъртс У., Логан У.Д. Плацебо-контролирано проучване, изследващо ефектите на селегилин при деца с дефицит на вниманието/хиперактивност. J Детска юношеска психофармакол. 2006 август;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на селегилин трансдермална система при депресирани юноши. Списание за детска и юношеска психофармакология, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Сексуална дисфункция при селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) и потенциални решения: преглед на наративната литература. Клиницистът по психично здраве, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Симптоми на сексуална дисфункция при пациенти, лекувани за тежко депресивно разстройство: мета-анализ, сравняващ трансдермална система на селегилин и плацебо с помощта на скала за оценка на пациента. J Clin Psychiatry. 2007 декември;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Перец, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Сравнение на терапиите със селегилин и разагилин при болест на Паркинсон: Проучване в реалния живот. Клинична неврофармакология, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Окано М., Такахата К., Сугимото Дж и Мураока С. 2019. Селегилин възстановява синаптичната пластичност в медиалната префронтална кора и подобрява съответното поведение, подобно на депресия в миши модел на болестта на Паркинсон. Отпред. поведение Neurosci., 02 август 2019 г. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Селегилин и десметилселегилин стимулират синтеза на NGF, BDNF и GDNF в култивирани миши астроцити. Biochem Biophys Res Commun. 2000, 29 декември; 279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). Сравнение на поведението при търсене на наркотици, поддържано от D-амфетамин, L-депренил (селегилин) и D-депренил по схема от втори ред при маймуни катерици. Psychopharmacology, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***