Ваксина срещу иРНК COVID-19: крайъгълен камък в науката и промяна на играта в медицината

Viral proteins are administered as antigen in the form of a vaccine and the immune system of the body forms antibodies against the given antigen thus providing protection against any future infection. Interestingly, this is first time in human history that the corresponding mRNA itself is being given in the form of a vaccine that uses the cell machinery for expression/translation of the antigen/protein. This effectively turns cells of the body into factory for producing antigen, which in turn provides active имунитет by generating antibodies. These mRNA vaccines have been found to be safe and effective in human clinical trials. And, now, the COVID-19 иРНК vaccine BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) is being administered to the people as per the protocol. As the first duly approved mRNA vaccine, this is a milestone in science that has ushered in new era in медицина and drug delivery. This could soon see application of the иРНК technology for cancer treatment, range of vaccines for other diseases, and thus possibly changing practice of medicine and shape pharmaceutical industry altogether in future.  

Ако в клетката е необходим протеин за лечение на болестно състояние или за да действа като антиген за развитие на активен имунитет, този протеин трябва да бъде доставен в клетката безопасно в непокътната форма. Това все още е трудна задача. Може ли протеинът да бъде експресиран директно в клетката чрез инжектиране на съответната нуклеинова киселина (ДНК или РНК), която след това използва клетъчния механизъм за експресия? 

A group of researchers conceived the idea of nucleic acid encoded drug and demonstrated for the first time in 1990 that direct injection of иРНК in to mouse muscle led to expression of encoded protein in the muscle cells⁽¹⁾. Това отвори възможността за генно-базирани терапии, както и за генно-базирани ваксини. Това развитие се счита за разрушителна технология, спрямо която ще се измерват бъдещите технологии за ваксини ⁽²⁾.

The thought process quickly shifted from ‘gene- based’ to ‘иРНК-based’ information transfer because mRNA offered several advantages compared to ДНК тъй като иРНК нито се интегрира в генома (следователно няма вредна геномна интеграция), нито се възпроизвежда. Той има само елементи, директно необходими за експресията на протеин. Рекомбинация между едноверижна РНК е рядка. Освен това той се разпада в рамките на няколко дни в клетките. Тези характеристики правят тРНК по-подходяща като безопасна и преходна молекула, носеща информация, която да действа като вектор за разработване на генно-базирана ваксина ⁽³⁾. С напредъка в технологиите, особено свързани със синтеза на проектирани иРНК с правилни кодове, които могат да бъдат доставени в клетките за експресия на протеини, обхватът се разшири допълнително от ваксини към терапевтични лекарства. Използването на иРНК започва да привлича внимание като клас лекарства с потенциално приложение в областите на имунотерапията на рак, ваксините срещу инфекциозни заболявания, базираната на иРНК индукция на плурипотентни стволови клетки, подпомагана от иРНК доставка на дизайнерски нуклеази за геномно инженерство и др. ⁽⁴⁾.  

Появата на ваксини на базата на иРНК и терапевтиците получиха допълнително попълване от резултатите от предклинични проучвания. Установено е, че тези ваксини предизвикват мощен имунен отговор срещу мишени на инфекциозни заболявания в животински модели на грипен вирус, вирус Зика, вирус на бяс и други. Обещаващи резултати са наблюдавани и при използване на тРНК в клинични проучвания за рак ⁽⁵⁾. Осъзнавайки търговския потенциал на технологията, индустриите направиха огромни инвестиции в научноизследователска и развойна дейност във ваксини и лекарства, базирани на иРНК. Например, до 2018 г. Moderna Inc. може вече да е инвестирала повече от милиард долара, докато все още години е далеч от всеки предлаган на пазара продукт ⁽⁶⁾. Въпреки съгласуваните усилия за използване на иРНК като терапевтична модалност във ваксини за инфекциозни заболявания, имунотерапии на рак, лечение на генетични заболявания и протеино-заместващи терапии, приложението на тРНК технологията е ограничено поради нейната нестабилност и склонност към разграждане от нуклеази. Химическата модификация на иРНК помогна малко, но вътреклетъчното доставяне все още остава пречка, въпреки че наночастиците на основата на липиди се използват за доставяне на иРНК ⁽⁷⁾. 

Истинският тласък към напредъка на тРНК технологията за терапевтици дойде, благодарение на злощастната ситуация, представена от света Covid-19 пандемия. Разработването на безопасна и ефективна ваксина срещу SARS-CoV-2 стана най-важният приоритет за всички. Беше проведено широкомащабно многоцентрово клинично изпитване, за да се установи безопасността и ефективността на тРНК ваксината COVID-19 BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Изпитването започна на 10 януари 2020 г. След около единадесет месеца упорита работа, данните от клиничното проучване доказаха, че COVID-19 може да се предотврати чрез ваксинация с BNT162b2. Това предостави доказателство за концепцията, че ваксината, базирана на иРНК, може да осигури защита срещу инфекции. Безпрецедентното предизвикателство, поставено от пандемията, помогна да се докаже, че ваксина, базирана на иРНК, може да бъде разработена с бързи темпове, ако бъдат предоставени достатъчно ресурси ⁽⁸⁾. ИРНК ваксината на Moderna също получи разрешение за спешна употреба от FDA миналия месец.

И двете COVID-19 тРНК ваксини т.е. BNT162b2 на Pfizer/BioNTech и Moderna на mRNA-1273 сега се използват за ваксиниране на хора съгласно националните протоколи за прилагане на ваксина ⁽⁹⁾.

Успехът на двама Covid-19 иРНК (BNT162b2 на Pfizer/BioNTech и mRNA-1273 на Moderna) ваксини в клинични изпитвания и тяхното последващо одобрение за употреба е крайъгълен камък в науката и медицината. Това доказа недоказана досега медицинска технология с висок потенциал, която научната общност и фармацевтичната индустрия преследват в продължение на почти три десетилетия ⁽¹⁰⁾.   

Новият ентусиазъм след този успех непременно ще събере енергия, след като пандемията и терапията с иРНК ще се окаже допълнително разрушителна технология, която въвежда нова ера в медицината и науката за доставка на лекарства.   

*** 

Препратки  

1. Wolff, JA et al., 1990. Директен трансфер на ген в мускулите на мишката in vivo. Наука 247, 1465–1468 (1990). DOI: https://doi.org/10.1126/science.1690918  

2. Каслоу DC. Потенциална разрушителна технология в разработването на ваксини: генно-базирани ваксини и тяхното приложение при инфекциозни заболявания. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004; 98:593 – 601; http://dx.doi.org/10.1016/j.trstmh.2004.03.007  

3. Schlake, T., Thess A., et al., 2012. Разработване на технологии за иРНК-ваксина. РНК биология. 2012 ноември 1 г.; 9(11): 1319 1330. DOI: https://doi.org/10.4161/rna.22269  

4. Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, Ö. Терапевтични средства, базирани на иРНК - разработване на нов клас лекарства. Nature Review Drug Discovery 13, 759–780 (2014). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278 

5. Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al., 2018. mRNA ваксини — нова ера във ваксинологията. Nature Review Drug Discovery 17, 261–279 (2018). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243 

6. Cross R., 2018. Може ли иРНК да наруши лекарствената индустрия? Публикувано на 3 септември 2018 г. Chemical & Engineering News, том 96, брой 35 Предлага се онлайн на https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35 Посетен на 27 декември 2020 г.  

7. Wadhwa A., Aljabbari A., et al., 2020. Възможности и предизвикателства при доставката на ваксини, базирани на иРНК. Публикувано: 28 януари 2020 г. Фармацевтика 2020, 12(2), 102; DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020102     

8. Polack F., Thomas S., et al., 2020. Безопасност и ефикасност на BNT162b2 mRNA Covid-19 ваксина. The New England Journal of Medicine. Публикувано на 10 декември 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577  

9. Обществено здравеопазване в Англия, 2020 г. Ръководство – Национален протокол за COVID-19 mRNA ваксина BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Публикувано на 18 декември 2020 г. Последна актуализация на 22 декември 2020 г. Предлага се онлайн на https://www.gov.uk/government/publications/national-protocol-for-covid-19-mrna-vaccine-bnt162b2-pfizerbiontech Посетен на 28 декември 2020 г.   

10. Сервик К., 2020. Следващото предизвикателство на иРНК: Ще работи ли като лекарство? наука. Публикувано на 18 декември 2020 г.: том. 370, брой 6523, стр. 1388-1389. DOI: https://doi.org/10.1126/science.370.6523.1388 Достъпно онлайн на https://science.sciencemag.org/content/370/6523/1388/tab-article-info  

***