микроРНК: Ново разбиране на механизма на действие при вирусни инфекции и неговото значение

МикроРНК или накратко miRNAs (да не се бърка с иРНК или информационна РНК) бяха открити през 1993 г. и бяха подробно изследвани през последните две десетилетия или около това за ролята им в регулирането на генната експресия. miRNAs се експресират по различен начин в различни телесни клетки и тъкани. Последните изследвания на учените от Университета на Кралицата в Белфаст разкриха механистичната роля на miRNAs в регулирането на имунната система, когато клетките на тялото са предизвикани от вируси. Тези открития ще доведат до по-добро разбиране на болестта и тяхното използване като цели за ново терапевтично развитие.  

MicroRNAs or миРНК have gained popularity over the past two decades for their role in post-transcriptional processes such as differentiation, metabolic homeostasis, proliferation and apoptosis ^(1-5). миРНК are small single-stranded РНК sequences that do not encode for any proteins. They are derived from larger precursors, which are double-stranded РНК. The biogenesis of Мирна starts in the nucleus of the cell and involves generation of primary Мирна transcripts by РНК polymerase II followed by trimming of the primary transcript to release the pre-miRNA hairpin by an enzyme complex. The primary Мирна is then exported to the cytoplasm where it is acted upon by DICER (a protein complex that further cleaves the pre-miRNA), thereby producing the mature single-stranded miRNA. The mature miRNA integrates itself as part of the RNA induced silencing complex (RISC) and induces post-transcriptional gene silencing by fastening RISC to the complementary regions, found within the 3’ untranslated regions (UTRs), in the target mRNAs. 

The story began in 1993 with the discovery of миРНК in C.elegans от Лий и неговите колеги ⁽⁶⁾. Наблюдавано е, че протеинът LIN-14 е регулиран надолу от друг транскрибиран ген, наречен lin-4 и това понижение е необходимо за развитието на ларвите в C.elegans in progressing from stage L1 to L2. The transcribed lin-4 resulted in downregulating LIN-14 expression via complementary binding to the 3’UTR region of lin-4 иРНК, with little changes to иРНК levels of lin-4. This phenomenon was initially thought to be exclusive and specific to C. elegans, до около 2000 г., когато са открити в други животински видове ⁽⁷⁾. Since then, there has been a deluge of research articles describing the discovery and existence of miRNAs in both plants and animals. Over 25000 миРНК have been discovered so far and for many, the exact role they play in the biology of the organism still remains elusive. 

миРНК упражняват своите ефекти чрез пост-транскрипционно потискане на иРНК чрез свързване към комплементарни места в 3' UTRs на иРНК, която контролират. Силната комплементарност насочва иРНК за разграждане, докато слабата комплементарност не причинява никакви промени в нивата на иРНК, но причинява инхибиране на транслацията. Въпреки че основната роля на miRNA е в транскрипционната репресия, те също действат като активатори в редки случаи ⁽⁸⁾. miRNAs играят незаменима роля в развитието на организма, като регулират гените и генните продукти направо от ембрионалното състояние до развитието на органи и системи от органи ^(9-11). In addition to their role in maintaining cellular homeostasis, miRNAs have also been implicated in various diseases such as cancer (миРНК acting as both activators and repressor of genes), neurodegenerative disorders and cardiovascular diseases. Understanding and elucidating their role in various diseases can lead to new biomarker discovery with concomitant new therapeutic approaches for disease prevention. миРНК also play a critical role in the development and pathogenesis of infections caused by micro-organisms such as bacteria and viruses by regulating the genes of the immune system to mount an effective response to the disease. In case of viral infections, Type I interferons (IFN alpha and IFN beta) are released as anti-viral cytokines which in turn modulates the immune system to mount a combative response ⁽¹²). Производството на интерферони е строго регулирано както на нивото на транскрипция, така и на транслация и играе основна роля при определянето на антивирусния отговор от страна на гостоприемника. Въпреки това, вирусите са еволюирали достатъчно, за да измамят клетките гостоприемници да потискат този имунен отговор, осигурявайки предимство на вируса за неговата репликация и по този начин влошавайки симптомите на заболяването ^{(12, 13)}. Строгият контрол на взаимодействието между производството на IFN от гостоприемника при вирусна инфекция и неговото потискане от инфектиращия вирус определя степента и продължителността на заболяването, причинено от въпросния вирус. Въпреки че транскрипционният контрол на производството на IFN и свързаните с IFN стимулирани гени (ISGs) е добре установен ⁽¹⁴⁾, механизмът на транслационен контрол все още остава неуловим ⁽¹⁵⁾. 

Скорошното проучване на изследователи от университета Макгил, Канада и Университет Куинс, Белфаст предоставя механистично разбиране на транслационния контрол на IFN производство, което подчертава ролята на 4EHP протеина в потискането на производството на IFN-бета и участието на miRNA, miR-34a. 4EHP намалява производството на IFN чрез модулиране на индуцираното от miR-34a транслационно заглушаване на Ifnb1 иРНК. Инфекцията с РНК вируси и индукцията на IFN бета повишават нивата на miR-34a miRNA, задействайки регулаторна верига с отрицателна обратна връзка, която потиска експресията на IFN бета чрез 4EHP ⁽¹⁶⁾. Това проучване е от голямо значение в резултат на настоящата пандемия, причинена Covid-19 (инфекция, причинена от РНК вирус), тъй като това ще помогне за по-нататъшното разбиране на болестта и ще доведе до нови начини за справяне с инфекцията чрез модулиране на нивата на miR-34a miRNA с помощта на дизайнерски активатори/инхибитори и тестването им в клинични изпитвания за неговите ефекти върху IFN отговора. Има съобщения за клинични изпитвания, използващи IFN бета терапия ⁽¹⁷⁾ и това проучване ще помогне за разкриването на молекулярните механизми, като подчертае ролята на miRNA в вътрешното регулиране на транслационните машини на гостоприемника за поддържане на хомеостатична среда. 

Future investigations and research on such and other known and emerging миРНК coupled with integration of these findings with genomic, transcriptomic, and/or proteomic data, will not only enhance our mechanistic understanding of the cellular interactions and disease, but would also lead to novel Мирна based therapies by exploiting miRNA as actimirs (utilizing miRNAs as activators for replacement of миРНК that have been mutated or deleted) and antagomirs (utilizing miRNAs as antagonists where there is abnormal upregulation of the said mRNA) for prevalent and emerging human and animal diseases.  

*** 

Препратки  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. МикроРНК: малки молекули, големи ефекти, Текущо мнение при трансплантацията на органи: февруари 2021 г. – том 26 – брой 1 – стр. 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Амброс В. Функциите на животинските микроРНК. природата. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Бартел ДП. МикроРНК: геномика, биогенеза, механизъм и функция. клетка. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD и Lund AH МикроРНК и рак. Молекулярна онкология. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: история, биогенеза и тяхната развиваща се роля в развитието и болестите на животните. Ветеринар Патол. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Розалинд С. Лий, Ронда Л. Файнбаум, Виктор Амброс. Хетерохроничният ген lin-4 на C. elegans кодира малки РНК с антисенс комплементарност към lin-14, клетка, том 75, брой 5,1993, 843, страници 854-0092, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Паскуинели А., Рейнхарт Б., Слак Ф. и др. Запазване на последователността и времевата експресия на нека-7 хетерохронна регулаторна РНК. природа 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y и Steitz JA. Преминаване от репресия към активиране: МикроРНК могат да регулират нагоре транслацията. наука  21 декември 2007 г.: кн. 318, брой 5858, стр.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA и др. Dicer е от съществено значение за развитието на мишката. Nat Genet. 2003 г.; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Разнообразните функции на микро-РНК в развитието и болестите на животните. Dev Cell. 2006 г.; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM и др. Произвеждащият микроРНК ензим Dicer1 е от съществено значение за развитието на зебра. Nat Genet. 2003 г.; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O, Kochs G и Weber F. Веригата за отговор на интерферон: Индукция и потискане от патогенни вируси. вирусология. Том 344, брой 1, 2006 г., страници 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Интерферони тип I при инфекциозни заболявания. Nat Rev Immunol. 2015 февруари;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Апостолу, Е., и Танос, Д. (2008). Вирусната инфекция индуцира NF-kappa-B-зависими междухромозомни асоциации, медииращи експресия на моноалелен IFN-b ген. Килия 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Саван, Р. (2014). Посттранскрипционна регулация на интерфероните и техните сигнални пътища. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. микроРНК-медииран транслационен контрол на антивирусния имунитет чрез свързващия протеин 4EHP. Молекулярна клетка 81, 1–14 2021 г. Публикувано: 12 февруари 2021 г. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Интерферон-β за лечение на COVID-19: По-ефективно подкожно приложение. Научен европеец. Публикувано на 12 февруари 2021 г. Предлага се онлайн на http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Посетен на 14 февруари 2021 г.  

***