Самоусилващи се иРНК (saRNA): Следващото поколение РНК платформа за ваксини 

За разлика от конвенционалната иРНК ваксини който кодира само целевите антигени, самоусилващите се иРНК (saRNAs) кодират и неструктурни протеини и промотор, което прави saRNAs репликони, способни да транскрибират in vivo в клетките гостоприемници. Първите резултати показват, че тяхната ефективност, когато се прилагат в по-малки дози, е равна на тази на редовните дози на конвенционалните иРНК. Поради изискванията за ниска доза, по-малко странични ефекти и по-голяма продължителност на действие, saRNA изглежда като по-добра РНК платформа за ваксини (включително за v.2.0 на mRNA COVID ваксини) и по-нови терапевтици. Все още няма ваксина или лекарство на базата на saRNA, одобрени за употреба от хора. Въпреки това значителният напредък в тази област има потенциала да постави начало на ренесанс в превенцията и лечението на инфекции и дегенеративни разстройства.  

Излишно е да казвам, че човечеството е крехко пред пандемии като COVID. Всички го изпитахме и бяхме повлияни от него по един или друг начин; милиони не можаха да доживеят до следващата сутрин. Като се има предвид, че Китай също имаше мащабна програма за имунизация срещу COVID-19, последните съобщения в медиите за скокове на случаи и смъртност в и около Пекин са тревожни. Нуждата от подготвеност и безмилостен стремеж към по-ефективно ваксини и терапевтичните средства не могат да бъдат подценени.  

Извънредната ситуация, която пандемията от COVID-19 създаде възможност за обещаващите РНК технологията да излезе от възрастта. Клиничните изпитвания могат да бъдат завършени с рекордно темпо и иРНК базиран на COVID Ваксини, BNT162b2 (произведен от Pfizer/BioNTech) и иРНК-1273 (от Moderna) получи EUA от регулаторите и своевременно изигра важна роля в осигуряването на защита срещу пандемията на хората, особено в Европа и Северна Америка¹. Тези иРНК ваксини са базирани на синтетични РНК платформи. Това позволява бързо, мащабируемо и безклетъчно промишлено производство. Но те не са без ограничения, като висока цена, студена верига за доставки, намаляващи титри на антитела, за да назовем само няколко.  

иРНК ваксини използвани в момента (понякога наричани конвенционални или 1-во поколение иРНК ваксини) се основават на кодиране на вирусния антиген в синтетична РНК. Невирусна система за доставяне транспортира транскрипта до цитоплазмата на клетката гостоприемник, където се експресира вирусният антиген. След това експресираният антиген предизвиква имунен отговор и осигурява активен имунитет. Тъй като РНК се разгражда лесно и тази иРНК във ваксината не може да се самотранскрибира, във ваксината трябва да се приложи значително количество синтетични вирусни РНК транскрипти (мРНК), за да се предизвика желаният имунен отговор. Но какво ще стане, ако синтетичният РНК транскрипт е включен също с неструктурни протеини и промоторни гени, в допълнение към желания вирусен антиген? Такъв РНК транскриптът ще има способността да се транскрибира или самоусилва, когато се транспортира в клетката гостоприемник, въпреки че ще бъде по-дълъг и по-тежък и транспортът му до клетките гостоприемник може да бъде по-сложен.  

За разлика от конвенционалните (или неусилващи) иРНК който има кодове само за целевия вирусен антиген, самоусилващият се иРНК (saRNA), има способността да се транскрибира, когато е in vivo в клетките гостоприемници, благодарение на наличието на необходимите кодове за неструктурни протеини и промотор. Кандидатите за иРНК ваксина, базирани на самоусилващи се иРНК, се наричат ​​второ или следващо поколение иРНК ваксини. Те предлагат по-добри възможности по отношение на изискванията за по-ниска доза, относително по-малко странични ефекти и по-голяма продължителност на действие/ефекти ^(2-5). И двете версии на РНК платформата са известни на научната общност от известно време. В отговор на пандемията изследователите избраха нерепликираща се версия на платформата на иРНК за разработване на ваксина с оглед на нейната простота и необходимостта от пандемична ситуация и за да натрупат опит първо с неусилваща версия, тъй като предпазливостта е оправдана. Сега имаме две одобрени иРНК ваксини срещу COVID-19 и няколко ваксини и терапевтични кандидати в процес на подготовка, като напр ХИВ ваксина и лечение на Болест на Шарко-Мари-Тут.  

saRNA кандидати за ваксина срещу COVID-19  

Интересът към saRNA ваксината не е много нов. В рамките на няколко месеца от началото на пандемията, в средата на 2020 г., Маккей и др. представи кандидат за ваксина на базата на saRNA, който показа високи титри на антитела в миши серуми и добра неутрализация на вируса⁶. Клиничното изпитване фаза 1 на VLPCOV–01 (самоусилващ се РНК кандидат за ваксина) върху 92 здрави възрастни, чиито резултати бяха публикувани на предпечат миналия месец, стигна до заключението, че приложението на ниска доза от това saRNA базирана на кандидат ваксина индуциран имунен отговор, сравним с конвенционалната иРНК ваксина BNT162b2 и препоръчва нейното по-нататъшно развитие като бустерна ваксина⁷. В друго наскоро публикувано проучване, проведено като част от клиничното изпитване COVAC1 за разработване на стратегия за прилагане на бустерна доза, беше открит превъзходен имунен отговор при хора, които са имали предишен COVID-19 и са получили нов самоусилващ се РНК (saRNA) ваксина срещу COVID-19 плюс ваксина, разрешена от Обединеното кралство⁸. Предклинично изпитване на нов кандидат за перорална ваксина, базирано на самоусилване РНК върху миши модел предизвиква висок титър на антитела⁹.  

saRNA кандидат за ваксина срещу грип  

грип ваксини използвани в момента са базирани на инактивирани вируси или синтетичен рекомбинант (синтетичен HA ген, комбиниран с бакуловирус)¹⁰. Самоусилващ се иРНКбазираната на ваксина кандидат може да предизвика имунитет срещу множество вирусни антигени. Предклинично изпитване на sa-mRNA бицистронна A/H5N1 кандидат ваксина срещу грип върху мишки и порове предизвика мощни антитела и Т-клетъчен отговор, което изисква оценка върху хора в клинични изпитвания¹¹.  

Ваксините срещу COVID-19 получиха фокусирано внимание по очевидни причини. Някои предклинични работи за прилагане на РНК платформи са извършени за други инфекции и неинфекциозни разстройства като рак, болест на Алцхаймер и наследствени разстройства; въпреки това все още няма ваксина или лекарство, базирано на saRNA, одобрено за употреба от хора. Необходимо е да се извършат повече изследвания върху използването на ваксини, базирани на saRNA, за да се разбере изчерпателно тяхната безопасност и ефикасност при употреба върху хора.

***

Литература:  

1. Prasad U., 2020 г. МРНК ваксина срещу COVID-19: крайъгълен камък в науката и промяна на правилата в медицината. Научен европейски. Публикувано на 29 декември 2020 г. Налично онлайн на адрес http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Самоусилващи се РНК ваксини за инфекциозни заболявания. Джийн Тер 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM и др 2022. Самоусилващи се иРНК ваксини: Начин на действие, дизайн, разработка и оптимизация. Откриване на наркотици днес. Том 27, брой 11, ноември 2022 г., 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK и др 2021. Актуална информация за разработването на самоусилваща се иРНК ваксина. Ваксини 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Анна Блекни; Следващото поколение РНК ваксини: самоусилваща се РНК. Biochem (Лондон) 13 август 2021 г.; 43 (4): 14–17. направи: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Кандидатът за ваксина от липидни наночастици със самоусилваща се РНК SARS-CoV-2 индуцира високи титри на неутрализиращи антитела при мишки. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Безопасност и имуногенност на SARS-CoV-2 самоусилваща се РНК ваксина, експресираща закотвен RBD: рандомизирано, сляпо за наблюдател, проучване фаза 1. Предпечат medRxiv 2022.11.21.22281000; Публикувано на 22 ноември 2022 г. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Подобрени имунни отговори след хетероложна ваксинация със самоусилващи се РНК и иРНК ваксини срещу COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Публикувано: 4 октомври 2022 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Оценката на нови перорални ваксини, базирани на самоусилващи се РНК липидни нанчастици (saRNA LNPs), saRNA трансфектирани Lactobacillus plantarum LNPs и saRNA трансфектирани Lactobacillus plantarum за неутрализиране на SARS-CoV -2 варианта алфа и делта. Sci Rep 11, 21308 (2021). Публикувано: 29 октомври 2021 г. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Как се правят ваксините срещу грип. Предлага се онлайн на https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm достъпен на 18 декември 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Самоусилващите се иРНК бицистронни противогрипни ваксини повишават кръстосано реактивни имунни отговори при мишки и предотвратяват инфекция при порове. Методи за молекулярна терапия и клинично развитие. Том 27, 8 декември 2022 г., страници 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***