- Човешки Геном Project revealed that ~1-2% of our геном makes functional proteins while the role of the remaining 98-99% remains enigmatic. Researchers have tried to uncover the mysteries surrounding the same and this article throws light on our understanding of its role and implications for човешки health and diseases.
From the time the Човешки Геном Project (HGP) was completed in April 20031, it was thought that by knowing the entire sequence of човешки genome which consists of 3 billion base pairs or ‘pair of letters’, геном will be an open book using which researchers would be able to pin point exactly how a complex organism as a човешки being works which will eventually lead to finding our predispositions to various kinds of diseases, enhance our understanding of why disease occurs and finding cure for them as well. However, the situation became very perplexed when the scientists were only able to decipher only a part of it (only ~1-2%) which makes functional proteins that decide our phenotypic existence. The role of 1-2% of the DNA to make functional proteins follows the central dogma of molecular biology which states that DNA is first copied to make RNA, especially mRNA by a process called transcription followed by production of protein by mRNA by translation. In the language of the molecular biologist, this 1-2% of the човешки геном codes for functional proteins. The remaining 98-99% is referred to as ‘junk DNA’ or ‘dark значение’ which does not produce any of the functional proteins mentioned above and is carried as a ‘baggage’ every time a човешки being is born. In order to understand the role of the remaining 98-99% of the геном, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) project2 was launched in September 2003 by the National Човешки Геном Research Institute (NHGRI).
The ENCODE project findings have revealed that majority of the dark значение’’ comprises of noncoding DNA sequences that function as essential regulatory elements by turning genes on and off in different type of cells and at different points in time. The spatial and temporal actions of these regulatory sequences is still not completely clear, as some of these (regulatory elements) are located very far away from the gene they act upon while in other cases they may be close together.
The composition of some of the regions of човешки геном was known even before the launch of the Човешки Геном Project in that ~8% of the човешки геном is derived from viral геноми embedded in our DNA as човешки endogenous retroviruses (HERVs)3. These HERVs have been implicated in providing innate immunity to хората by acting as regulatory elements for genes that control immune function. The functional significance of the this 8% was corroborated by the findings of the ENCODE project which suggested that majority of the ‘dark значение functions as regulatory elements.
In addition to the ENCODE project findings, a vast amount of research data is available from the past two decades suggesting a plausible regulatory and developmental role for the ‘dark значение’. Using Геном-wide association studies (GWAS), it has been identified that majority of the noncoding regions of DNA are associated with common diseases and traits4 и вариациите в тези региони функционират за регулиране на появата и тежестта на голям брой сложни заболявания като рак, сърдечни заболявания, мозъчни разстройства, затлъстяване и много други5,6. Проучванията на GWAS също така разкриха, че повечето от тези некодиращи ДНК последователности в генома се транскрибират (преобразуват се в РНК от ДНК, но не се транслират) в некодиращи РНК и смущенията в тяхната регулация водят до различни ефекти, причиняващи заболяване7. Това предполага способността на некодиращите РНК да играят регулаторна роля в развитието на заболяването8.
Освен това, част от тъмната материя остава като некодираща ДНК и функционира по регулаторен начин като подобрители. Както подсказва думата, тези подобрители функционират чрез засилване (увеличаване) на експресията на определени протеини в клетката. Това е показано в скорошно проучване, при което усилващите ефекти на некодиращата област на ДНК правят пациентите податливи на комплексни автоимунни и алергични заболявания като възпалително заболяване на червата9,10, което води до идентифицирането на нова потенциална терапевтична цел за лечение на възпалителни заболявания. Подобрителите в „тъмната материя“ също са замесени в развитието на мозъка, където проучванията върху мишки показват, че изтриването на тези региони води до аномалии в развитието на мозъка11,12. Тези проучвания могат да ни помогнат да разберем по-добре сложните неврологични заболявания като болестта на Алцхаймер и Паркинсон. Доказано е също, че „тъмната материя“ играе роля в развитието на рак на кръвта13 като хронична миелоцитна левкемия (ХМЛ) и хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ).
Thus, ‘dark matter’ represents an important part of the човешки геном than previously realised and has directly influences човешки здраве by playing a regulatory role in the development and onset of човешки diseases as described above.
Does that mean that the entire ‘dark matter’ is either transcribed into non-coding RNAs or play an enhancer role as non-coding DNA by acting as regulatory elements associated with predisposition, onset and variations in the various diseases inflicting хората? The studies performed till now show a strong preponderance for the same and more research in the coming years will help us exactly delineate the function of the entire ‘dark matter’, that will lead to identification of novel targets in the hope of finding cure to the debilitating diseases that inflict the human race.
***
Литература:
1. “Human Genome Project Completion: Frequently Asked Questions”. National Human Геном Research Institute (NHGRI). Available online at https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Посетен на 17 май 2020 г.
2. Smith D., 2017. Мистериозните 98%: Учените се стремят да хвърлят светлина върху „тъмния геном“. Предлага се онлайн на https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Посетен на 17 май 2020 г.
3. Сони Р., 2020 г. Хората и вирусите: Кратка история на техните сложни взаимоотношения и последици за COVID-19. Scientific European Публикувано на 08 май 2020 г. Предлага се онлайн на адрес https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Посетен на 18 май 2020 г.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Системно локализиране на често срещано заболяване, свързано с вариации в регулаторната ДНК. наука. 2012 г. 7 септември;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Каталог на публикувани изследвания на асоциации за целия геном. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Потенциални етиологични и функционални последици от локусите на асоцииране в целия геном за човешки заболявания и черти. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y и Kapranov P. РНК на тъмната материя осветява пъзела на изследванията на асоциациите в целия геном. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Мартин Л, Чанг ХИ. Разкриване на ролята на геномната „тъмна материя“ в човешките заболявания. J Clin Invest. 2012 г.;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Разкриване как регионите на „тъмната материя“ на генома влияят на възпалителните заболявания. Публикувано на 13 май 2020 г. Предлага се онлайн на адрес https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Посетен на 14 май 2020 г.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Дистален подобрител с рисков локус 11q13.5 насърчава потискането на колита от Treg клетките. Природа (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. За нормалното развитие са необходими ултра консервативни подобрители. Клетка 172, брой 3, P491-499.E15, 25 януари 2018 г. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. ДНК на „тъмната материя“ влияе върху развитието на мозъка DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Тъмната материя има значение: Разграничаване на фините ракови заболявания на кръвта с помощта на най-тъмната ДНК DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
