Няколко нови щама на вирус се появиха от началото на пандемията. Нови варианти бяха докладвани още през февруари 2020 г. Настоящият вариант, който доведе до спиране на Обединеното кралство тази Коледа, се казва, че е 70% по-заразен. С оглед на възникващите щамове, няколко ваксини, които се разработват в световен мащаб, ще бъдат ли все още достатъчно ефективни и срещу новите варианти? Подходът на „неутрализиращи антитела“, насочен към вирус изглежда предлага обнадеждаващ вариант в настоящата атмосфера на несигурност. Състоянието е, че осем неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 в момента са подложени на клинични изпитвания, включително изпитвания на „коктейли от антитела“, насочени към преодоляване на възможността за вирус развиване на резистентност към едно неутрализиращо антитяло чрез натрупване на спонтанни мутации.
- SARS-CoV-2 вирус отговорен за Covid-19 пандемия принадлежат към рода на бетакоронавирусите в семейството на coronaviridae вируси, Това вирус има геном на положителна РНК, което означава, че едноверижната РНК действа като информационна РНК, докато директно се транслира във вирусни протеини в гостоприемника. Геномът на SARS-CoV-2 кодира четири структурни протеина {шип (S), обвивка (E), мембрана (M) и нуклеокапсид (N)} и 16 неструктурни протеина. Докато структурните протеини играят роля в рецепторното разпознаване на клетката гостоприемник, сливането на мембраната и последващото навлизане на вируса; неструктурните протеини (NSP) играят решаваща роля в репликативните функции като РНК полимеризация от РНК-зависимата РНК полимераза (RdRp, NSP12).
Значително, РНК вирус полимеразите нямат коригираща нуклеазна активност, което означава, че няма наличен механизъм за проверка за грешки по време на транскрипция или репликация. Следователно, вируси от това семейство показват изключително високи нива на вариация или мутация. Това води до променливостта и еволюцията на техния геном, като по този начин им осигурява изключително ниво на адаптивност и помага на вирус избягват имунитета на гостоприемника и развиват резистентност срещу ваксините (1,2,3). Очевидно това винаги е било природата на РНК вируси, включително коронавирусите да претърпят мутации в своя геном с изключително високи нива през цялото време поради причините, споменати по-горе. Тези грешки при репликация, които помагат на вирус преодоляват отрицателния натиск за подбор, водят до адаптиране на вирус. В дългосрочен план, повече процент грешки, повече адаптация. Още, Covid-19 е първата документирана коронавирусна пандемия в историята. Това е петата документирана пандемия след испанския грип през 1918 г.; всички предишни четири документирани пандемии са причинени от грип вируси (4).
Очевидно човешките коронавируси са изграждали мутации и са се адаптирали през последните 50 години. Има няколко епидемии от 1966 г., когато е регистриран първият епидемичен епизод. Първият смъртоносен човек короновирусите епидемията е през 2002 г. в провинция Гуангдонг, Китай, която е причинена от вариант SARS-CoV, последван от епидемия от 2012 г. в Саудитска Арабия от варианта MERS-CoV. Настоящият епизод, причинен от варианта на SARS-CoV-2, започна през декември 2019 г. в Ухан, Китай, и впоследствие се разпространи по целия свят, превръщайки се в първата пандемия на коронавирус, водеща до Covid-19 заболяване. Сега има няколко подварианта, разпространени на различни континенти. SARS-CoV-2 също е показал междувидово предаване между хора и животни и обратно към хората(5).
Разработването на ваксина срещу хора коронавирус започна след епидемията от 2002 г. Няколко ваксини срещу SARS-CoV и MERS-CoV бяха разработени и преминаха предклинични изпитвания, но малко от тях влязоха в изпитвания върху хора. Нито един от тях обаче не получи одобрение от FDA (6). Тези усилия бяха полезни при разработването на ваксини срещу SARS-CoV-2 чрез използване на съществуващи предклинични данни, включително тези, свързани с дизайна на ваксините, извършени по време на разработването на кандидати за ваксини за SARS-CoV и MERS-CoV (7). Към този момент има няколко ваксини срещу SARS-CoV-2 в много напреднал стадий; малко от тях вече са одобрени като EUA (Разрешение за спешна употреба). Около половин милион високорискови хора в Обединеното кралство вече са получили Pfizer's тРНК ваксина. И ето, идва докладът за новопоявил се силно заразен щам (или подщам) на SARS-CoV-2 в Обединеното кралство тази Коледа. Временно наречен VUI-202012/01 или B117, този вариант има 17 мутации, включително една в шиповия протеин. По-заразното не означава непременно, че вирус стана по-опасно за хората. Естествено, човек се чуди дали тези ваксини ще бъдат достатъчно ефективни и срещу новите варианти. Твърди се, че една единствена мутация в шипа не трябва да прави ваксините (насочени към „шипов регион“) неефективни, но тъй като мутациите се натрупват с течение на времето, ваксините може да се нуждаят от фина настройка, за да се приспособят към антигенния дрейф (8,9)
Подход на антитела: подновяването на акцента върху неутрализиращите антитела може да бъде наложително
Именно на този фон се основава „подходът на антитела“ (включващ „неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 вирус“ и „терапевтични антитела срещу Covid-19-свързано хипервъзпаление') придобива значение. Неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 вирус и неговите варианти могат да служат като „готов за употреба“ инструмент за пасивен имунитет.
- неутрализиращи антитела насочете към вируси директно в хоста и може да осигури бърза защита, особено срещу всякакви новопоявили се варианти. Този път все още не е показал голям напредък, но има потенциала да се справи с проблема с антигенния дрейф и възможното несъответствие на ваксината, представен от бързо мутиращия и развиващ се SARS-CoV-2 вирус. Към 28 юли 2020 г. осем неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 вирус (а именно LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 и SCTA01) бяха подложени на клинична оценка. От тези неутрализиращи антитела LY-CoV555 е моноклонално антитяло (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 и CT-P59 са други моноклонални антитела, които се опитват като неутрализиращи антитела. Коктейлите с антитела могат да преодолеят всяка възможна резистентност, развита срещу едно неутрализиращо антитяло, следователно коктейли като REGN-COV2, AZD7442 и COVI-SHIELD също са подложени на клинични изпитвания. Въпреки това, щамовете могат постепенно да развият резистентност и към коктейли. Освен това може да има риск от антитяло-зависимо усилване (ADE) поради антитела които се свързват само с вирус и не са в състояние да ги неутрализират, като по този начин влошават прогресията на заболяването (10,11). Необходима е непрекъсната иновативна изследователска работа, за да се решат тези проблеми.
***
Свързана статия: COVID-19: Изпитанията на „неутрализиращи антитела“ започват в Обединеното кралство
***
Литература:
- Elena S и Sanjuán R., 2005 г. Адаптивна стойност на високи нива на мутация на РНК Вирусите: Разделяне на причините от последствията. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005
- Bębenek A., and Ziuzia-Graczyk I., 2018. Верност на репликацията на ДНК – въпрос на корекция. Актуална генетика. 2018 г.; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1
- Pachetti M., Marini B., et al., 2020 г. Възникващите горещи точки на мутация на SARS-CoV-2 включват нов вариант на РНК-зависима РНК полимераза. Вестник по транслационна медицина том 18, номер на статия: 179 (2020). Публикувано: 22 април 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6
- Liu Y., Kuo R., and Shih H., 2020. COVID-19: Първата документирана пандемия на коронавирус в историята. Биомедицинско списание. Том 43, брой 4, август 2020 г., страници 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007
- Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Предаване на SARS-CoV-2 във ферми за норки между хора и норка и обратно към хората. Наука 10 ноември 2020 г.: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901
- Li Y., Chi W., et al., 2020. Разработване на ваксина срещу коронавирус: от SARS и MERS до COVID-19. Journal of Biomedical Science том 27, номер на статия: 104 (2020). Публикувано: 20 декември 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2
- Krammer F., 2020. SARS-CoV-2 ваксини в разработка. Nature том 586, стр.516–527 (2020). Публикувано: 23 септември 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3
- Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Появата на дрифт варианти, които могат да повлияят на разработването на ваксина срещу COVID-19 и лечението с антитела. Патогени 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324
- BMJ 2020. Брифинг за новини. Covid-19: Във Великобритания е идентифициран нов вариант на коронавирус. Публикувано на 16 декември 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857
- Renn A., Fu Y., et al., 2020. Плодотворният тръбопровод за неутрализиращи антитела носи надежда за победа над SARS-Cov-2. Тенденции във фармакологичните науки. Том 41, брой 11, ноември 2020 г., страници 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004
- Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Анти-SARS-CoV-2 неутрализиращи моноклонални антитела: клинична линия. mAbs, том 12, 2020 – брой 1. Публикувано онлайн: 15 декември 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149
***
