Как мистериозните региони на „тъмната материя“ на човешкия геном влияят върху нашето здраве?

- Човешки Геном Проектът разкри, че ~1-2% от нашите геном произвежда функционални протеини, докато ролята на останалите 98-99% остава загадъчна. Изследователите са се опитали да разкрият мистериите около същото и тази статия хвърля светлина върху нашето разбиране за неговата роля и последици за човешки здраве и болести.

От времето на Човешки Геном Проектът (HGP) е завършен през април 2003 г¹, смяташе се, че като се знае цялата последователност от човешки геном, който се състои от 3 милиарда базови двойки или „двойка букви“, геном ще бъде отворена книга, използвайки която изследователите биха могли да посочат точно как един сложен организъм като a човешки като произведения, които в крайна сметка ще доведат до откриване на нашите предразположения към различни видове заболявания, ще подобрят нашето разбиране за това защо възникват болестите и намирането на лек за тях. Ситуацията обаче стана много объркваща, когато учените успяха да дешифрират само част от него (само ~1-2%), което прави функционални протеини, които решават нашето фенотипно съществуване. Ролята на 1-2% от ДНК за създаване на функционални протеини следва централната догма на молекулярната биология, която гласи, че ДНК първо се копира, за да се получи РНК, особено иРНК, чрез процес, наречен транскрипция, последван от производство на протеин от иРНК чрез транслация. На езика на молекулярния биолог това 1-2% от човешки геном кодове за функционални протеини. Останалите 98-99% се наричат ​​„нежелана ДНК“ или „тъмна“. значение“, който не произвежда нито един от функционалните протеини, споменати по-горе, и се носи като „багаж“ всеки път, когато a човешки битието се ражда. За да се разбере ролята на останалите 98-99% от геном, проект ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements).² стартира през септември 2003 г. от National Човешки Геном Изследователски институт (NHGRI).

Констатациите на проекта ENCODE разкриха, че по-голямата част от тъмните значение'' се състои от некодиращи ДНК последователности, които функционират като основни регулаторни елементи чрез включване и изключване на гени в различен тип клетки и в различни моменти от време. Пространствените и времеви действия на тези регулаторни последователности все още не са напълно ясни, тъй като някои от тях (регулаторни елементи) са разположени много далеч от гена, върху който действат, докато в други случаи може да са близо един до друг.

Съставът на някои от районите на човешки геном беше известен още преди пускането на пазара на Човешки Геном Проект в тези ~8% от човешки геном произлиза от вирусен геноми вградени в нашата ДНК като човешки ендогенни ретровируси (HERV)³. Тези HERVs са замесени в осигуряването на вроден имунитет към хората като действат като регулаторни елементи за гени, които контролират имунната функция. Функционалното значение на тези 8% беше потвърдено от констатациите на проекта ENCODE, който предполага, че по-голямата част от „тъмните значение функционира като регулаторен елемент.

В допълнение към констатациите на проекта ENCODE, има огромно количество изследователски данни от последните две десетилетия, които предполагат правдоподобна регулаторна и развиваща роля на „тъмната значение'. Използвайки Геном- широки асоциативни проучвания (GWAS), беше установено, че по-голямата част от некодиращите региони на ДНК са свързани с общи заболявания и черти⁴ и вариациите в тези региони функционират за регулиране на появата и тежестта на голям брой сложни заболявания като рак, сърдечни заболявания, мозъчни разстройства, затлъстяване и много други^5,6. Проучванията на GWAS също така разкриха, че повечето от тези некодиращи ДНК последователности в генома се транскрибират (преобразуват се в РНК от ДНК, но не се транслират) в некодиращи РНК и смущенията в тяхната регулация водят до различни ефекти, причиняващи заболяване⁷. Това предполага способността на некодиращите РНК да играят регулаторна роля в развитието на заболяването⁸.

Освен това, част от тъмната материя остава като некодираща ДНК и функционира по регулаторен начин като подобрители. Както подсказва думата, тези подобрители функционират чрез засилване (увеличаване) на експресията на определени протеини в клетката. Това е показано в скорошно проучване, при което усилващите ефекти на некодиращата област на ДНК правят пациентите податливи на комплексни автоимунни и алергични заболявания като възпалително заболяване на червата^9,10, което води до идентифицирането на нова потенциална терапевтична цел за лечение на възпалителни заболявания. Подобрителите в „тъмната материя“ също са замесени в развитието на мозъка, където проучванията върху мишки показват, че изтриването на тези региони води до аномалии в развитието на мозъка^11,12. Тези проучвания могат да ни помогнат да разберем по-добре сложните неврологични заболявания като болестта на Алцхаймер и Паркинсон. Доказано е също, че „тъмната материя“ играе роля в развитието на рак на кръвта¹³ като хронична миелоцитна левкемия (ХМЛ) и хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ).

По този начин „тъмната материя“ представлява важна част от човешки геном отколкото е осъзнато по-рано и има пряко влияние човешки здраве като играе регулаторна роля в развитието и появата на човешки заболявания, както е описано по-горе.

Означава ли това, че цялата „тъмна материя“ или се транскрибира в некодиращи РНК, или играе усилваща роля като некодираща ДНК, като действа като регулаторни елементи, свързани с предразположението, началото и вариациите в различните заболявания, причиняващи хората? Проучванията, извършени досега, показват силно превес за същото и повече изследвания през следващите години ще ни помогнат да очертаем точно функцията на цялата „тъмна материя“, което ще доведе до идентифициране на нови цели с надеждата да намерим лек за инвалидизиращи болести, които засягат човешката раса.

***

Литература:

1. „Завършване на проекта за човешкия геном: често задавани въпроси“. Национален човек Геном Изследователски институт (NHGRI). Предлага се онлайн на https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Посетен на 17 май 2020 г.

2. Smith D., 2017. Мистериозните 98%: Учените се стремят да хвърлят светлина върху „тъмния геном“. Предлага се онлайн на https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Посетен на 17 май 2020 г.

3. Сони Р., 2020 г. Хората и вирусите: Кратка история на техните сложни взаимоотношения и последици за COVID-19. Scientific European Публикувано на 08 май 2020 г. Предлага се онлайн на адрес https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Посетен на 18 май 2020 г.

4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Системно локализиране на често срещано заболяване, свързано с вариации в регулаторната ДНК. наука. 2012 г. 7 септември;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794

5. Каталог на публикувани изследвания на асоциации за целия геном. http://www.genome.gov/gwastudies.

6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Потенциални етиологични и функционални последици от локусите на асоцииране в целия геном за човешки заболявания и черти. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106

7. St. Laurent G, Vyatkin Y и Kapranov P. РНК на тъмната материя осветява пъзела на изследванията на асоциациите в целия геном. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97

8. Мартин Л, Чанг ХИ. Разкриване на ролята на геномната „тъмна материя“ в човешките заболявания. J Clin Invest. 2012 г.;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020

9. The Babraham Institute 2020. Разкриване как регионите на „тъмната материя“ на генома влияят на възпалителните заболявания. Публикувано на 13 май 2020 г. Предлага се онлайн на адрес https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Посетен на 14 май 2020 г.

10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Дистален подобрител с рисков локус 11q13.5 насърчава потискането на колита от Treg клетките. Природа (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7

11. Dickel, DE et al. 2018. За нормалното развитие са необходими ултра консервативни подобрители. Клетка 172, брой 3, P491-499.E15, 25 януари 2018 г. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017

12. ДНК на „тъмната материя“ влияе върху развитието на мозъка DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x

13. Тъмната материя има значение: Разграничаване на фините ракови заболявания на кръвта с помощта на най-тъмната ДНК DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332

***